运动诱导鸢尾素通过抑制神经炎症和神经元凋亡改善慢性脑低灌注认知障碍

本研究针对血管性痴呆(VaD)的核心病理特征慢性脑低灌注(CCH)，揭示了运动诱导的肌肉因子鸢尾素(irisin)通过整合素aVβ5/AMPK/mTOR通路激活神经元和小胶质细胞自噬，抑制海马神经元凋亡和神经炎症，从而改善认知功能障碍和情感行为异常。该发现为VaD提供了新的治疗靶点，并为运动疗法的神经保护机制提供了分子证据。

　　

随着全球老龄化加剧，血管性痴呆(VaD)已成为仅次于阿尔茨海默病的第二大痴呆类型，在亚洲地区占比高达30%。这种由脑血管病变导致的认知障碍疾病，其核心病理特征是慢性脑低灌注(CCH)——一种持续性的脑血流减少状态。就像长期缺水的土地会逐渐荒漠化，大脑在长期"缺血干旱"环境下，神经元会逐渐凋亡，神经纤维的"绝缘层"髓鞘会损伤，最终导致记忆、情感等多方面功能障碍。更棘手的是，目前临床上尚缺乏针对VaD的有效治疗手段。

中山大学附属第一医院的研究团队将目光投向了运动与大脑之间的神秘信使——鸢尾素(irisin)。这种由运动时肌肉分泌的小分子蛋白，近年被发现能穿过血脑屏障作用于神经系统。但它在CCH中的角色仍如"雾中看花"。研究人员通过精巧的双侧颈总动脉狭窄(BCAS)小鼠模型，首次描绘出CCH背景下irisin代谢的动态变化图谱：术后第7天海马区irisin水平就开始下降，比外周血液中的降低(第21天出现)更早发生，其受体整合素aVβ5在神经元和小胶质细胞的表达也同步减少。这提示irisin信号系统的紊乱可能是CCH早期事件。

为验证"运动-irisin-脑保护"的假说，研究团队设计了为期5周的强迫有氧游泳训练(FAE)。结果令人振奋：运动不仅提高了血液和海马中的irisin水平，还显著改善了BCAS小鼠在新物体识别、Y迷宫等测试中的认知表现，缓解了其焦虑抑郁样行为。通过使用整合素aVβ5特异性抑制剂cilengitide trifluoroacetate(CT)，研究人员确认这些改善确实依赖于irisin与受体的结合。就像钥匙打开锁具，irisin通过激活整合素aVβ5，进而启动细胞内AMPK/mTOR信号级联反应，促进自噬相关蛋白Beclin 1和MAP1LC3B-II的表达，帮助细胞清除"代谢垃圾"。这种自噬流的增强，既保护了海马神经元免于凋亡，又抑制了小胶质细胞的过度活化，形成"双管齐下"的神经保护网络。

技术方法上，研究采用双侧颈总动脉狭窄术建立CCH模型，通过强迫游泳训练诱导内源性irisin增加，结合整合素抑制剂干预；运用ELISA、Western blot、免疫荧光和TUNEL染色等技术检测irisin及其受体表达、细胞凋亡和自噬标志物；采用新物体识别、Y迷宫、悬尾试验等行为学测试评估认知和情感功能。

主要研究结果包括：

1. 表达谱分析显示：CCH导致海马和外周irisin水平进行性下降，整合素aVβ5在神经元和小胶质细胞的表达减少。
   

   

2. 病理特征确认：CCH引起时间依赖性的海马神经元凋亡、白质损伤和神经炎症。

3. 运动干预效果：FAE提升irisin表达后，改善认知功能和情感行为，这些效应可被CT阻断。
   

   

4. 机制研究揭示：irisin通过整合素aVβ5/AMPK/mTOR通路促进自噬，抑制神经元凋亡和小胶质细胞活化。
   

   

这项发表在《Journal of Neuroinflammation》的研究具有多重意义：首次阐明irisin在CCH中的动态变化规律，证实运动通过irisin整合素aVβ5受体发挥神经保护作用，揭示AMPK/mTOR介导的自噬调控是关键下游机制。这些发现不仅为理解"运动健脑"提供了分子解释，更重要的是为VaD的精准干预提供了新靶点——通过药物模拟irisin效应或联合运动疗法，可能开辟痴呆防治新途径。研究还提示监测血清irisin水平或可作为评估病情和预后的生物标志物。未来需要进一步探索：如何在老年人群中优化运动方案？能否开发靶向irisin信号通路的小分子药物？这些问题的解答，将推动VaD治疗从"对症"向"对因"的跨越。