N-乳酰苯丙氨酸通过AMPK-PGC1α-PPARγ通路调控小胶质细胞/巨噬细胞脂质代谢促进脊髓损伤修复

本研究针对脊髓损伤(SCI)后小胶质细胞/巨噬细胞脂质堆积加剧神经炎症的关键问题，首次揭示运动代谢物N-乳酰苯丙氨酸(L-P)通过激活AMPK-PGC1α-PPARγ信号轴，重塑脂质代谢并促进M2型极化，显著改善小鼠运动功能。该发现为代谢干预治疗SCI提供了新策略。

　　

脊髓损伤后，小胶质细胞和巨噬细胞的异常激活会导致脂质大量堆积，形成"泡沫样细胞"，持续释放促炎因子并阻碍神经修复。这一现象被称为"脂毒性微环境"，是制约脊髓损伤修复的关键瓶颈。传统抗炎治疗难以逆转这种代谢紊乱，而运动干预虽显示疗效但机制不明。温州医科大学团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究，首次揭示运动诱导的代谢物N-乳酰苯丙氨酸(L-P)可通过调控脂代谢通路促进脊髓修复。

研究采用脊髓挫伤小鼠模型，结合细胞实验和多种基因编辑动物，通过转录组测序、分子对接、流式分选等技术系统解析L-P的作用机制。关键实验包括：①建立SCI模型并给予L-P治疗；②通过油红O染色和BODIPY标记检测脂滴积累；③利用Tmem119^CreERT和Cx3cr1^iCre谱系示踪小鼠分选特定细胞群；④采用AMPK抑制剂Compound C和PGC1α抑制剂SR-18,292进行通路验证。

运动代谢物L-P的筛选依据
研究发现运动后脊髓乳酰化水平显著升高，其中L-P含量明显增加。网络药理学预测L-P可能通过溶酶体和炎症反应等通路发挥作用，这与SCI后脂代谢紊乱的特征高度吻合。

L-P的脂代谢调控作用
通过油红O染色和PLIN2免疫荧光证实，L-P可显著减少损伤区脂滴堆积。在钠油酸酯诱导的BV2细胞模型中，L-P处理使脂滴面积减少62%。机制上，L-P通过下调CD36（脂肪酸转运蛋白）和PLIN2（脂滴包被蛋白）表达，促进脂质清除。

AMPK-PGC1α-PPARγ通路的激活
分子对接显示L-P与AMPKα1结合能达-5.883 kcal/mol，显著强于与PGC1α的结合（-4.483 kcal/mol）。Western blot证实L-P可增加pAMPK/AMPK比值3.2倍，上调PGC1α和PPARγ表达，而AMPK条件敲除小鼠中该效应消失。

细胞特异性机制验证
流式分选显示L-P对Cx3cr1⁺（单核/巨噬细胞）和Tmem119⁺（小胶质细胞）均有作用。特别在Ly6c⁺血源巨噬细胞中，L-P使脂滴减少41%，IL-1β下降57%，证实其广谱调控作用。

功能恢复评估
L-P治疗使小鼠后肢运动评分（BMS）提高2.3分，关节活动度增加35%。组织学显示损伤面积缩小48%，轴突穿透率提高2.1倍，乙酰化微管/酪氨酸微管比值上升，表明神经结构保护显著。

该研究首次阐明运动代谢物L-P通过AMPK-PGC1α-PPARγ轴调控免疫细胞脂代谢的新机制，突破传统抗炎治疗的局限性。相较于合成药物（如罗格列酮），L-P作为内源性物质具有更低毒性，为开发代谢干预疗法提供新思路。未来研究可探索L-P与其他康复手段的协同效应，或针对AMPK信号设计更稳定的衍生物，推动临床转化。