稳定可吸入干粉制剂开发：骨粘连蛋白片段促进肺泡上皮修复治疗慢性阻塞性肺病

针对慢性阻塞性肺病（COPD）肺组织修复难题，研究人员通过喷雾干燥技术开发了含骨粘连蛋白活性片段（OGN）的干粉吸入制剂。研究发现，以菊粉（inulin）为稳定剂的配方在60℃储存28天后仍能保持OGN促进肺泡型器官样体（SPC+）分化的能力，且空气动力学性能（MMAD 3.66±0.21 μm）符合深肺沉积要求。该研究为COPD的再生治疗提供了创新给药方案。

　　

慢性阻塞性肺病（COPD）作为全球第三大死因，其特征性肺泡结构破坏目前尚无有效修复手段。现有疗法仅能缓解症状，而无法逆转肺功能进行性下降。肺泡上皮中具有干细胞特性的AT2细胞虽具再生潜力，但在COPD患者中修复能力严重受损。近年来，源自肺成纤维细胞分泌组的骨粘连蛋白（osteoglycin，OGN）活性片段被证明可激活肺泡上皮祖细胞，这为开发促进肺组织再生的吸入疗法带来了新希望。

荷兰格罗宁根大学医学中心的研究团队在《International Journal of Pharmaceutics》发表研究，通过喷雾干燥技术开发了含OGN片段（LRR4-7结构域）的可吸入干粉制剂。研究采用器官样体培养评估生物活性，通过激光衍射和下一代撞击器（NGI）分析空气动力学特性，并系统比较了菊粉与甘露醇作为稳定剂的性能差异。实验使用C57Bl6/J小鼠分离Epcam⁺肺泡上皮细胞，与CCL206肺成纤维细胞共培养建立器官样体模型。

3.1 喷雾干燥骨粘连蛋白片段保持器官样体形成和分化能力
研究发现，含4%亮氨酸的菊粉配方喷雾干燥后，OGN片段仍能显著提高器官样体形成效率（CFE），并使肺泡型（SPC⁺）器官样体比例从对照组的20%提升至35%。相比之下，甘露醇配方虽维持促增殖活性，但丧失了促进肺泡分化的能力。扫描电镜显示两种配方均形成1.5-1.9 μm的球形颗粒，满足深肺沉积要求。

3.2 高温储存稳定性比较
60℃加速稳定性试验表明，菊粉配方在28天后仍保持促分化活性，使SPC⁺器官样体比例达32%，而甘露醇配方则完全丧失该功能。X射线衍射（XRD）和调制差示扫描量热法（mDSC）揭示，菊粉的无定形态（Tg=132℃）比结晶态甘露醇更利于保护OGN活性。

3.3 干粉吸入性能优化
空气动力学评估显示，添加4%亮氨酸或150-212 μm菊粉清扫颗粒可显著降低Cyclops吸入器保留率（从40%降至25%）。NGI测试测得两种配方的细颗粒分数（FPF）均超过45%，质量中值空气动力学直径（MMAD）为3.7-3.9 μm，符合治疗需求。值得注意的是，高剂量（30mg）测试时咽喉部沉积较高，提示未来需优化给药方案。

该研究首次证明喷雾干燥技术可成功制备具有肺泡修复功能的OGN干粉制剂。菊粉凭借其高玻璃化转变温度的特性，成为比甘露醇更优的稳定剂选择。通过亮氨酸添加或清扫颗粒技术，解决了干粉吸入剂（DPI）的分散难题。这些发现为开发COPD疾病修饰疗法提供了重要技术路径，其"局部给药-靶向修复"策略有望突破现有对症治疗的局限。未来研究需进一步验证该制剂在COPD动物模型中的疗效，并优化大规模生产的工艺参数。