负载左舒必利与大麻二酚的环糊精-磷脂包合物电纺纳米纤维的研发及其在焦虑抑郁协同治疗中的应用

为解决焦虑抑郁治疗中药物生物利用度低、血脑屏障穿透困难等问题，研究人员开发了左舒必利(Levo)与大麻二酚(CBD)的环糊精-磷脂超分子包合物(Levo-CBD-C-P-IC)，并嵌入电纺纳米纤维实现脑靶向递送。该制剂粒径222.8 nm，通过γ闪烁扫描证实其脑部递送效率显著提升，行为学与组织病理学验证其协同治疗效果，为神经精神疾病提供新型递药策略。

　　

在现代社会，焦虑和抑郁症已成为影响全球2.64亿人的重大公共卫生问题。尽管现有药物如左舒必利(Levosulpiride, Levo)能靶向多巴胺D₂受体调节情绪，但作为BCS IV类药物，其口服生物利用度仅20-30%，且存在血脑屏障(BBB)穿透难题。与此同时，大麻二酚(Cannabidiol, CBD)虽展现抗炎、神经保护等潜力，但水溶性差限制了临床应用。如何突破这些限制，成为神经药理学领域亟待解决的挑战。

针对这一难题，来自印度Dr. Reddy's实验室与Dabur研究基金会的科研团队创新性地将Levo与CBD共同装载于2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)与磷脂形成的超分子包合物(Levo-CBD-C-P-IC)中，再通过静电纺丝技术将其嵌入纳米纤维。这种"分子集装箱"与"纤维输送带"的双重设计，既利用环糊精的空腔结构提高药物溶解度，又借助磷脂的膜融合特性促进BBB穿透，而纳米纤维的高比表面积则进一步优化了药物的控释行为。

研究采用动态光散射(DLS)测定包合物粒径(222.8 nm)与Zeta电位(-17.58 mV)，扫描电镜(SEM)确认纳米纤维形貌(177-350 nm)。γ闪烁成像显示纳米纤维组的脑部药物蓄积量较传统制剂提高2.3倍。在强迫游泳实验中，治疗组不动时间缩短68%，而海马区促炎因子IL-6水平下降至接近正常值。尤为关键的是，该制剂通过Levo调控多巴胺通路与CBD作用于5-HT_1A受体的协同机制，在治疗抵抗型抑郁模型中也展现出显著效果。

【材料与方法】
研究采用HP-β-CD与Lipoid S 100制备包合物，通过溶剂蒸发法将Levo-CBD-C-P-IC负载于聚乙烯醇(PVA)纳米纤维。采用ELISA检测血清炎症因子，Morris水迷宫评估认知功能，H&E染色观察脑组织病理变化。

【Levo-CBD-C-P-IC表征】
纳米颗粒PDI为0.197表明单分散性良好，差示扫描量热法(DSC)证实药物以无定形态存在于包合物中。体外释放实验显示纳米纤维在模拟肠液中8小时内释放率达92%，符合零级动力学模型。

【药效学评价】
在慢性不可预知应激模型中，纳米纤维组较单一药物组更快改善蔗糖偏好度(p<0.01)，且未观察到传统治疗常见的胃肠道副作用。免疫组化显示小胶质细胞活化标志物IBA-1表达量降低41%，提示神经炎症得到有效控制。

【结论与意义】
该研究首次实现Levo与CBD的脑靶向共递送，其创新性体现在：① 环糊精-磷脂二元系统突破BBB限制；② 电纺纤维提供脉冲-缓释双相释放曲线；③ 多靶点协同作用克服治疗抵抗。论文发表于《International Journal of Pharmaceutics》，为神经精神疾病的联合用药策略提供了新范式。未来可通过调整纤维直径(如150-200 nm范围)进一步优化药物释放动力学，推动临床转化。