CCR1hi/CCL5hi巨噬细胞通过CCL5介导的T细胞趋化作用加重干燥综合征唾液腺损伤的机制研究

推荐：研究人员针对干燥综合征(SS)中唾液腺淋巴细胞浸润的驱动机制，通过多组学分析发现CCR1hi/CCL5hi巨噬细胞通过CCL5-CCR1自分泌轴招募CCL5hiT细胞和B细胞，使用CCR1抑制剂BX471可缓解NOD小鼠模型症状，为SS治疗提供新靶点。

　　

干燥综合征(Sj?gren’s syndrome, SS)是一种以唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，患者常伴随顽固性口干、眼干症状。尽管已知T细胞、B细胞和巨噬细胞在疾病进程中起关键作用，但驱动淋巴细胞定向迁移至唾液腺的分子机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，为何免疫细胞会特异性聚集在分泌腺体周围？这种异常的"归巢"现象是否由特定趋化因子网络调控？

广州医科大学附属口腔医院的研究团队在《Journal of Advanced Research》发表的研究，通过整合4个bulk RNA-seq数据集和单细胞测序技术，首次揭示CCR1^hi/CCL5^hi巨噬细胞通过CCL5介导的级联反应驱动T/B细胞浸润的时空动态过程。研究发现，巨噬细胞通过CCR1-CCL5自分泌信号维持活化状态，继而招募CCL5^hiT细胞形成免疫微环境，最终促使B细胞聚集形成典型病灶。这种"巨噬细胞-T细胞-B细胞"的三阶递进模式，为解释SS病理特征提供了全新视角。

研究采用的关键技术包括：从GEO数据库获取45例健康对照和64例SS患者的bulk RNA-seq数据进行分析；对SS患者和NOD小鼠唾液腺进行scRNA-seq和mIF（多重免疫荧光）验证；使用CCR1特异性抑制剂BX471进行NOD小鼠体内干预实验；通过Transwell体系体外验证巨噬细胞对T/B细胞的趋化作用。

CCR1参与SS免疫应答
通过差异基因分析和KEGG富集，发现CCR1与STAT1是SS唾液腺免疫相关通路的核心枢纽基因。WGCNA分析显示CCR1与疾病状态显著相关，且在NOD小鼠中表达差异最显著。

CCL5是CCR1的主要配体
蛋白互作网络和免疫浸润分析证实CCL5-CCR1配受体关系，两者表达均与巨噬细胞浸润程度正相关。SS患者和NOD小鼠唾液腺中CCR1/CCL5蛋白共定位在导管周围淋巴细胞浸润区。

CCR1和CCL5在巨噬细胞与T细胞中的表达
scRNA-seq揭示CCR1主要在巨噬细胞表达，而CCL5同时在巨噬细胞和T细胞高表达。拟时序分析显示巨噬细胞最早出现，随后依次是T细胞和B细胞，形成明确的时间梯度。

巨噬细胞通过自分泌CCL5-CCR1信号招募淋巴细胞
CellChat分析发现巨噬细胞存在强自分泌信号，并与T细胞密切互作。mIF证实CCR1^hi巨噬细胞被CCL5^hiT细胞环绕，而B细胞又聚集在T细胞周围，形成"洋葱样"结构。

CCR1抑制缓解疾病表型
BX471处理显著降低NOD小鼠唾液腺淋巴细胞浸润，改善口干症状。体外实验显示CCR1过表达巨噬细胞可增强T/B细胞迁移能力，该效应可被BX471阻断。

这项研究的重要意义在于：首次阐明CCR1^hi/CCL5^hi巨噬细胞作为"始动者"通过建立趋化因子梯度驱动SS特异性免疫浸润的分子机制。临床转化方面，局部使用CCR1抑制剂可能成为精准干预SS的新策略，相比全身免疫抑制具有更好的安全性。机制上，发现巨噬细胞不仅作为抗原呈递细胞，更通过CCL5-CCR1轴主动塑造免疫微环境，这一发现为理解其他器官特异性自身免疫疾病提供了范式参考。

研究也存在若干局限：公共数据集测序深度可能影响低丰度基因检出；NOD小鼠固有的NK细胞功能缺陷可能干扰机制解析；样本量较小需扩大验证。未来研究可结合类器官模型和空间转录组技术，进一步解析导管上皮细胞异常如何触发巨噬细胞活化这一关键科学问题。