铱簇/铪-卟啉框架异质结的生物催化ROS清除与急性肾损伤缓解研究

针对急性肾损伤(AKI)中过量活性氧(ROS)和炎症微环境导致的治疗难题，四川大学团队开发了铱簇/铪-卟啉框架(Ir@Hf-TCPP)异质结材料。该材料通过Hf-O-Ir键增强电子传递，展现广谱ROS清除能力，并通过抑制MEKK1/JNK/p38通路显著改善横纹肌溶解诱导的AKI模型肾功能，为ROS相关疾病治疗提供新策略。

　　

急性肾损伤（AKI）作为临床常见的危重症，其治疗面临微环境复杂、缺乏特异性干预手段的困境。横纹肌溶解诱导的AKI（RI-AKI）尤其棘手，约占所有AKI病例的5-15%，其核心病理机制是肌红蛋白释放引发的氧化应激风暴——过量活性氧（ROS）攻击肾小管细胞，导致线粒体功能障碍和炎症级联反应。尽管天然抗氧化酶（如SOD、CAT、GP_x）在理论上可中和ROS，但其临床应用受限于稳定性差、半衰期短等缺陷。金属-有机框架（MOF）材料虽具有结构可调优势，但单纯卟啉基MOF的ROS清除能力仍显不足。

针对这一瓶颈，四川大学研究团队创新性地设计出铱簇/铪-卟啉框架（Ir@Hf-TCPP）异质结材料。通过溶剂热法在Hf-TCPP骨架上原位生长铱（Ir）纳米簇，形成稳定的Hf-O-Ir化学键，不仅防止了金属簇聚集，更通过界面电子重构显著提升材料的多酶模拟活性。在细胞层面，该材料通过维持线粒体膜电位和激活内源性抗氧化防御系统（如上调SOD2表达），有效保护肾小管上皮细胞免受H₂O₂诱导的氧化损伤。动物实验证实，Ir@Hf-TCPP能特异性富集于肾脏，通过阻断MEKK1/JNK/p38炎症通路，将横纹肌溶解模型小鼠的血清肌酐水平降低56.8%，并显著改善肾小管坏死评分。

关键技术包括：溶剂热法构建异质结、透射电镜（HRTEM）表征Hf-O-Ir界面结构、电子顺磁共振（EPR）检测羟基自由基（·OH）清除率、流式细胞术分析线粒体膜电位，以及建立甘油诱导的RI-AKI小鼠模型（使用C57BL/6小鼠）。

【合成与表征】
SEM和HRTEM显示Ir@Hf-TCPP呈均匀纳米颗粒形貌，X射线光电子能谱（XPS）证实Ir⁰/Ir³⁺混合价态的存在。同步辐射分析揭示Hf-O-Ir键的键长为2.01 ?，这种强相互作用使材料在生理环境中保持结构稳定性。

【ROS清除性能】
相较于纯Hf-TCPP，异质结对超氧阴离子（O₂^·-）的清除效率提升3.2倍，这归因于Ir簇促进电子转移的协同效应。EPR实验证实其能同时清除·OH和单线态氧（¹O₂），具备广谱抗氧化特性。

【体内外疗效】
在HK-2细胞模型中，100 μg/mL Ir@Hf-TCPP使细胞存活率从43.7%提升至82.4%。动物实验显示治疗组肾脏SOD活性恢复至正常水平86.3%，同时炎症因子TNF-α下降67.5%。

该研究突破性地将贵金属/MOF异质结工程应用于AKI治疗，其创新性体现在：①首次利用Hf-O-Ir键调控界面电子结构增强催化活性；②实现ROS清除-线粒体保护-抗炎的多靶点协同治疗；③材料在肾脏的特异性蓄积（注射24小时后肾组织浓度达肝组织的4.3倍）为靶向给药提供新思路。相关成果发表于《Journal of Controlled Release》，为设计下一代人工抗氧化酶开辟了新途径，对缺血再灌注损伤、败血症等ROS相关疾病的治疗具有重要借鉴意义。