乳酸壳聚糖通过TGR5介导的抗炎机制和肠-肝-胆汁酸轴改善代谢相关脂肪性肝病

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球高发的慢性肝病，目前缺乏特效治疗药物。本研究以乳酸壳聚糖（CTL）为干预手段，通过高脂饮食诱导的MAFLD小鼠模型，揭示了CTL通过激活TGR5-PKA-IκBα-p65和TGR5-PKA-CREB通路抑制肝脏NF-κB炎症信号，同时调节肠道菌群结构和胆汁酸谱，为开发天然药物治疗MAFLD提供了新策略。

　　

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）已成为影响全球约25%成年人的重大公共卫生问题，与肥胖和2型糖尿病（T2DM）流行密切相关。随着现代生活方式改变，MAFLD发病率在过去30年激增50%以上，不仅导致患者预期寿命缩短4年，还造成沉重的医疗经济负担。然而目前尚无FDA批准的特效药物，临床治疗面临巨大挑战。传统"二次打击"理论认为肝脏脂质堆积和后续炎症反应是MAFLD的核心发病机制，但近年研究发现肠道菌群紊乱和胆汁酸（BA）代谢失调在疾病进展中扮演关键角色。TGR5（G蛋白偶联胆汁酸受体5）作为连接肠道与肝脏的重要靶点，能通过调控NF-κB等炎症通路改善代谢紊乱，这为MAFLD治疗提供了新思路。

广东药科大学的研究团队在《Journal of Functional Foods》发表的研究中，创新性地采用乳酸壳聚糖（CTL）——一种兼具壳聚糖生物活性和水溶性的衍生物，对高脂饮食诱导的MAFLD小鼠进行干预。研究采用多组学方法，通过16S rRNA测序分析肠道菌群结构，UPLC/ESI-MS技术检测胆汁酸谱，结合Western Blotting验证TGR5-PKA通路关键蛋白表达，系统评估了CTL对糖脂代谢、氧化应激和肝脏病理的改善作用。

3.1 体重与摄食变化
研究发现CTL各剂量组（225-900 mg/kg/d）能显著抑制MAFLD小鼠体重增长，其中高剂量组12周后体重降低最显著（P<0.05），同时减少约20%的食物摄入量，提示CTL具有调节能量代谢的作用。

3.2 糖代谢改善
口服糖耐量试验（OGTT）显示CTL使血糖曲线下面积（AUC）降低31%，血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）分别下降42%和39%，证实其能有效缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

3.3-3.4 脂代谢与抗氧化调控
CTL显著降低血清TG（降幅达48%）、TC（36%）和LDL-C（41%），同时提升HDL-C水平（28%）。肝脏氧化应激指标分析显示，CTL使抗氧化酶CAT、GSH和SOD活性恢复至正常水平80%以上，脂质过氧化产物MDA降低54%。

3.5-3.7 肝功能与炎症改善
CTL使血清ALT/AST水平下降约50%，肝组织病理评分（NAS）从3.8分降至1.2分。促炎因子IL-6、TNF-α分别降低62%和57%，而抗炎因子IL-10提升2.3倍，H&E染色显示肝细胞脂肪变性面积减少75%。

3.8-3.9 分子机制解析
Western Blotting揭示CTL-H组使肝脏TGR5和PKA蛋白表达分别增加2.1倍和1.8倍，同时p-IκBα/IκBα和p-p65/p65磷酸化水平降低60%-70%。CREB磷酸化水平提升3.5倍，证实其通过TGR5-PKA双通路抑制NF-κB炎症信号。

3.10-3.12 肠-肝轴调控
CTL使血清LPS水平降低58%，结肠组织病理评分（RHI）改善67%。16S rRNA分析显示CTL显著增加有益菌Eggerthellaceae（+3.2倍）和Ligilactobacillus（+4.1倍），减少促炎菌Desulfovibrionaceae（-82%）和Blautia（-75%）。

3.13 胆汁酸谱重塑
UPLC/ESI-MS检测发现CTL使次级胆汁酸LCA、DLCA含量提升2-3倍，游离胆汁酸/结合胆汁酸比值增加1.8倍，其中TDCA和TLCA等TGR5激动剂显著升高（P<0.01）。

这项研究首次系统阐明了CTL通过"TGR5-PKA-炎症抑制"和"肠道菌群-胆汁酸-肝脏保护"双轴机制改善MAFLD的作用模式。在理论上，不仅验证了TGR5介导的抗炎通路在MAFLD治疗中的核心地位，还揭示了CTL调节肠道微生态的新功能；在应用上，为解决壳聚糖水溶性差的问题提供了改造思路，为开发基于天然产物的MAFLD治疗药物奠定了坚实基础。值得注意的是，研究仍存在一些局限，如未检测血清胆汁酸转运蛋白变化，TGR5下游其他效应分子如NLRP3炎症小体的调控机制也有待深入探索。未来研究可结合类器官模型和临床前试验，进一步推动CTL的转化应用。