DPP4介导的PARP抑制剂抗肿瘤趋化因子反应抑制在卵巢癌中的机制与临床意义

本研究揭示了PARP抑制剂(PARPi)如奥拉帕尼(olaparib)通过STING通路诱导肿瘤抑制性趋化因子释放的机制，并发现二肽基肽酶4(DPP4)通过降解CCL5/CXCL10介导PARPi耐药。团队通过HRD/HRP卵巢癌模型证实优化PARPi剂量可协同免疫激活与细胞毒性，而DPP4抑制剂西格列汀可逆转HRP肿瘤的PARPi耐药。该研究为拓展PARPi在HRP卵巢癌的应用提供了新策略，发表于《British Journal of Cancer》。

　　

卵巢癌治疗领域近年来因PARP抑制剂(PARPi)的应用取得重大突破，但约50%的同源重组修复功能正常(HRP)患者仍无法从中获益。传统观点认为PARPi通过"合成致死"机制选择性杀伤BRCA突变肿瘤，然而PRIMA等临床试验显示HRP患者也有响应，提示存在未知作用机制。越来越多的证据表明，PARPi能通过激活cGAS-STING通路诱导CCL5和CXCL10等T细胞招募趋化因子的释放，但这一免疫激活效应如何影响临床疗效，以及是否存在调控该过程的耐药机制，成为亟待解决的科学问题。

针对这一挑战，德国慕尼黑工业大学的研究团队在《British Journal of Cancer》发表重要成果。研究采用ID8-Trp53^-/-和ID8-Trp53^-/-Brca2^-/-小鼠卵巢癌细胞构建HRP/HRD模型，通过剂量梯度实验发现奥拉帕尼诱导的CCL5/CXCL10释放呈现STING依赖性。在免疫健全小鼠模型中，25mg/kg剂量通过协同免疫激活与细胞毒性显著延长生存期，而免疫缺陷模型则丧失该优势。进一步研究发现二肽基肽酶4(DPP4)通过降解这些趋化因子导致耐药，而DPP4抑制剂西格列汀可恢复HRP肿瘤对PARPi的敏感性。

关键技术方法包括：建立HRD/HRP小鼠移植瘤模型进行生存分析；通过ELISA检测肿瘤微环境趋化因子水平；利用免疫组化评估208例高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)患者组织中DPP4表达；采用DPP4活性测定验证其功能；构建DPP4过表达细胞系解析耐药机制。

STING介导的趋化因子释放在Brca2缺陷与非缺陷细胞中的差异敏感性
研究发现不同浓度奥拉帕尼均可诱导HRD/HRP细胞分泌CCL5和CXCL10，且该效应可被STING抑制剂H151阻断。值得注意的是，HRD细胞在5μM时即达分泌峰值，而HRP细胞需要更高浓度，这与HRD细胞更早出现细胞毒性有关。

PARPi诱导的趋化因子释放与Brca2缺陷模型生存改善相关
动物实验揭示25mg/kg奥拉帕尼在免疫健全HRD模型中产生最佳生存获益（延长17天），同时伴随肿瘤微环境CXCL10水平升高和颗粒酶B⁺效应细胞浸润。而在STING信号缺陷的ID8-Trp53^-/-Brca2^-/-*模型或免疫缺陷模型中，同等剂量仅显示微弱疗效，证实免疫激活的关键作用。

DPP4过表达导致Brca2缺陷模型的PARPi耐药
通过构建DPP4过表达细胞系，研究发现该蛋白酶可几乎完全清除奥拉帕尼诱导的CXCL10，使25mg/kg治疗组的生存获益从17天降至8天，首次证明趋化因子降解是PARPi耐药的新机制。

西格列汀联合治疗改善Brca2野生型肿瘤控制
在HRP模型中，DPP4抑制剂西格列汀联合奥拉帕尼使肿瘤微环境CCL5/CXCL10水平显著提升，生存期延长幅度（6天）达到HRD模型单药治疗水平，为HRP患者提供了新的联合治疗策略。

DPP4在人类HGSOC中的临床意义
对208例患者组织的分析显示48%存在DPP4表达，且高表达与不良预后显著相关（中位OS 16 vs 44个月）。TCGA数据进一步揭示DPP4的预后价值具有BRCA2状态依赖性，在BRCA2低表达组呈现促肿瘤特征。

该研究系统阐明了PARPi免疫调节效应的剂量依赖性特征，首次将DPP4介导的趋化因子降解确定为PARPi耐药新机制。临床转化方面，提出三点重要启示：一是PARPi治疗可能存在"免疫治疗窗"，需通过生物标志物指导剂量优化；二是DPP4表达可作为预测标志物指导HRP患者使用西格列汀联合方案；三是为PARPi与免疫检查点抑制剂的联用提供了理论依据。这些发现不仅拓展了PARPi的作用机制认知，更为改善HRP卵巢癌治疗效果开辟了新途径。