血液中Y染色体嵌合缺失与男性特发性肺纤维化易感性关联的机制研究

研究人员针对男性特发性肺纤维化(IPF)发病率显著高于女性的未解之谜，通过分析英国生物银行(UK Biobank)队列和单细胞RNA测序(scRNAseq)数据，发现血液中Y染色体嵌合缺失(mLOY)通过上调促纤维化基因和增强TGF-β信号通路加剧肺纤维化。该研究首次在人类中验证了mLOY驱动的促纤维化机制，为性别差异性疾病治疗提供新靶点。

　　

特发性肺纤维化(IPF)是一种致命的慢性肺部疾病，其最显著的特征是男性患者数量远超女性，且病情更严重、死亡率更高。这种性别差异背后的机制长期困扰着科学家。近年来，血液中Y染色体嵌合缺失(mosaic loss of chromosome Y, mLOY)现象引起了研究人员的注意——这是一种仅发生在男性中的年龄相关遗传改变，在70岁男性中发生率高达40%，且与多种疾病风险相关。更引人注目的是，小鼠模型显示mLOY会通过增强TGF-β信号导致多器官纤维化。但这一机制是否在人类IPF中发挥作用仍是未解之谜。

为解答这个问题，由瑞典乌普萨拉大学Lars A. Forsberg团队牵头，联合美国弗吉尼亚大学等多个机构的研究人员开展了一项跨学科研究。他们整合了英国生物银行(UK Biobank)21万男性的流行病学数据、CleanUP-IPF临床试验队列，以及5个公开的单细胞RNA测序数据集，系统探究了mLOY与IPF的关联及其分子机制。这项重要成果发表在《Communications Medicine》上。

研究采用了三项关键技术方法：1) 利用UK Biobank的SNP芯片数据量化男性外周血mLOY水平；2) 通过CleanUP-IPF临床试验队列的数字化PCR技术验证mLOY与肺功能(FVC/DLCO)的关联；3) 整合多个scRNAseq数据集分析肺组织白细胞中Y缺失(LOY)细胞的转录特征和细胞互作网络。

mLOY与IPF风险的流行病学证据
通过分析UK Biobank长达14.9年的随访数据发现，血液中mLOY水平每增加1%，IPF诊断风险升高1.01倍，死亡风险升高1.013倍。值得注意的是，80%的男性IPF超额发病率集中在mLOY阳性群体中。这种关联在调整吸烟等因素后依然显著，且非吸烟人群中mLOY仍使IPF风险增加1.02倍。

mLOY与肺功能下降的临床关联
在UK Biobank和CleanUP-IPF队列中均观察到，mLOY水平>40%的男性肺活量(FVC)显著降低。特别是在IPF患者中，高mLOY组的一氧化碳弥散量(DLCO)明显恶化，提示气体交换功能受损。

肺组织LOV细胞的分子特征
scRNAseq分析揭示IPF患者肺组织中LOY白细胞数量是对照组的2倍，其中M2a型巨噬细胞的LOY比例高达5倍。这些LOY巨噬细胞显著上调纤维连接蛋白(FN1)和骨桥蛋白(SPP1)表达，并激活TGF-β信号通路(GO:0007179)。细胞互作分析显示LOY白细胞通过FN1-整合素途径增强与成纤维细胞的交流，且患者LOY水平与成纤维细胞活化评分呈正相关。

这项研究首次在人类中证实了mLOY通过"血液LOY白细胞→肺组织浸润→促纤维化信号激活"的级联反应加剧IPF的机制。其重要意义在于：1) 解释了IPF性别差异的主要成因——约80%的男性超额风险可归因于mLOY；2) 为精准医疗提供新思路，提示mLOY阳性患者可能对TGF-β抑制剂治疗更敏感；3) 拓展了对染色体嵌合现象临床价值的认知，为其他性别差异性疾病研究提供范式。正如作者在讨论中指出的，这一发现不仅解决了IPF领域长期存在的性别之谜，更为开发针对mLOY的生物标志物和治疗策略奠定了基础。未来研究可进一步探索如何通过靶向LOY巨噬细胞或阻断FN1介导的细胞互作来干预纤维化进程。