基于表型筛选发现治疗顺铂诱导急性肾损伤的新型高效分子CX116及其机制研究

为解决顺铂诱导急性肾损伤（cis-AKI）缺乏有效疗法的难题，研究人员通过级联表型筛选策略发现高效化合物CX116。该分子通过抑制炎症反应、减轻氧化应激、保护线粒体功能等机制显著改善cis-AKI动物模型肾功能，兼具良好药代动力学特性，为临床转化提供新候选药物。

　　

在肿瘤化疗领域，顺铂（Cisplatin）作为经典抗癌药物已应用半个世纪，但其引发的急性肾损伤（cisplatin-induced acute kidney injury, cis-AKI）发生率高达30%，成为限制临床疗效的主要瓶颈。cis-AKI的病理机制涉及炎症风暴、氧化应激、线粒体功能障碍等多重因素交织，传统靶点驱动药物研发模式收效甚微。面对这一"无药可用"的临床困境，研究人员另辟蹊径，采用表型筛选（phenotypic screening）策略——这种不预设分子靶点、直接观测疾病表型改善的创新方法，为突破治疗困局带来曙光。

中国科学院的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，设计了一套级联表型筛选流程。通过细胞存活率初筛、抗炎活性复筛、机制验证三阶段策略，从化合物库中锁定先导分子CX116。该化合物在体外展现出双重保护效应：既能剂量依赖性地提升肾小管上皮细胞在顺铂环境下的存活率（EC₅₀达纳摩尔级），又可显著抑制TNF-α等促炎因子释放。

关键技术方法包括：1）建立人肾小管上皮细胞（HK-2）cis-AKI模型进行表型筛选；2）通过LPS诱导的巨噬细胞炎症模型评估抗炎活性；3）采用C57BL/6小鼠构建体内cis-AKI模型验证疗效；4）整合转录组学和代谢组学分析作用机制。

CX116的分子机制解析
研究揭示CX116通过三重协同机制发挥作用：在炎症调控层面，显著降低NF-κB（核因子κB）通路关键蛋白p65的磷酸化水平；在氧化应激方面，使超氧化物歧化酶（SOD）活性提升2.1倍，同时将丙二醛（MDA）含量控制在正常组1.5倍以内；在线粒体保护中，使ATP产量恢复至对照组的85%，并抑制细胞色素C（Cytochrome C）的异常释放。

体内药效与安全性评估
在3.2 mg/kg顺铂诱导的小鼠cis-AKI模型中，CX116（10 mg/kg）治疗组血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）分别较模型组下降52%和47%。病理学显示肾小管坏死评分从3.8分降至1.2分，且主要器官未见明显毒性。药代动力学显示其血浆半衰期（t_1/2）达4.7小时，生物利用度为63%，具备良好成药性特征。

这项研究的意义在于：首次通过表型筛选获得具有明确机制的多靶点cis-AKI治疗分子，突破了传统单一靶点药物的局限性。CX116独特的"抗炎-抗氧化-线粒体保护"协同作用模式，为复杂器官损伤药物的开发提供了新范式。研究者特别指出，该分子保留顺铂抗肿瘤活性的同时显著降低肾毒性，未来或可开发为化疗辅助用药，实现"减毒增效"的临床转化目标。