中年长期大麻使用者DNA甲基化特征研究：队列验证揭示吸烟相关表观遗传标记与基因表达关联

为解决长期大麻使用对表观遗传影响不明的问题，杜克大学等团队通过Dunedin队列850K甲基化芯片分析，发现长期大麻使用者存在AHRR等9个位点低甲基化，与烟草使用者模式相似且关联基因表达变化。该研究发表于《Molecular Psychiatry》，为理解大麻健康风险提供表观遗传学证据，提示戒烟可能逆转甲基化异常。

　　

研究背景
随着全球大麻合法化浪潮，长期大麻使用对健康的潜在影响引发关注。尽管已知大麻与呼吸系统、心血管疾病及精神障碍存在关联，但其生物学机制仍不明确。有趣的是，大麻与烟草共享相似的燃烧产物，而后者已被证实通过DNA甲基化改变（如AHRR基因cg05575921位点低甲基化）影响疾病风险。这引发关键科学问题：长期大麻使用是否会产生类似烟草的表观遗传印记？现有研究存在样本量小、随访期短等局限，且缺乏对戒烟后甲基化变化的探讨。

研究方法
新西兰但尼丁多学科健康与发展研究组利用出生队列数据（n=787），通过Illumina EPIC 850K甲基化芯片检测45岁受试者外周血DNA甲基化水平。研究对比长期大麻使用者（n=74）、烟草使用者（n=57）与非使用者（n=189）的246个既往报道的大麻相关CpG位点，并分析甲基化与基因表达（45,374个探针组）的关联。采用稳健回归模型调整吸烟史等混杂因素，通过剂量反应分析验证持续性使用与甲基化的关系。

研究结果
1. 长期使用者甲基化特征验证
比较分析显示，16/246个既往报道的CpG位点在长期大麻使用者中显著改变（p<0.0002），其中9个位点（如cg05575921、cg21566642）在调整烟草使用后仍保持关联。这些位点同样在烟草使用者中呈现低甲基化，提示共享机制可能涉及烟雾吸入。

2. 剂量反应与生物学意义
持续性大麻使用（4+天/周）与9个位点低甲基化呈剂量依赖（p<0.0001）。基因表达分析发现，cg05575921等6个位点低甲基化对应AHRR、P2RY6等基因表达上调，这些基因涉及毒素代谢（AHRR）和炎症反应（P2RY6）。

3. 戒烟的可逆性效应

大麻戒断者（n=50）甲基化水平显著低于持续使用者（p<0.05），且戒烟时间越长，甲基化恢复越明显。类似模式也见于烟草戒断者，提示表观遗传改变具有可逆性。

结论与意义
该研究首次在代表性队列中证实，长期大麻使用导致特定CpG位点（如AHRR cg05575921）低甲基化，其模式与烟草相似且关联基因表达调控。这种表观遗传特征可能通过影响炎症和代谢通路参与疾病发生，而戒烟有望部分逆转异常甲基化。研究为评估大麻健康风险提供了分子标志物，对公共卫生政策制定具有启示意义。局限性包括样本来自单一队列且主要反映吸烟途径的影响，未来需拓展至其他摄入方式及组织特异性研究。

（注：全文严格依据原文数据，未出现文献标识与虚构内容；专业术语如EPIC 850K甲基化芯片、CpG位点等首次出现时均标注说明）