基于小RNA生物标志物的阿尔茨海默病早期诊断：EPAD队列研究揭示新型分子预测模型

本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期诊断难题，通过欧洲EPAD队列的1913例血液样本进行超深度小RNA测序，发现miR-186等sRNAs组合可预测轻度认知障碍（CDR 0.5），联合CSF Aβ1-42/p-tau181标志物使AUC达0.76，为AD早期干预提供了新型分子工具。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球痴呆症的主要病因，其早期诊断一直是医学界的重大挑战。目前临床依赖的认知评估、脑成像和脑脊液（CSF）Aβ/tau检测存在侵入性强、成本高且难以捕捉早期病理变化的局限。更棘手的是，约30%淀粉样蛋白阳性（Aβ+）人群终身不出现认知衰退，凸显现有AT(N)框架的不足。在这一背景下，欧洲预防阿尔茨海默病（EPAD）研究联盟的科学家们开展了一项突破性研究，通过血液小RNA（sRNA）测序技术探索新型辅助诊断标志物，相关成果发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》。

研究团队创新性地采用超深度sRNA测序结合红细胞sRNA阻断技术，对EPAD队列1913名50岁以上参与者的全血样本进行分析。关键技术包括：1）基于p-tau₁₈₁/Aβ_1-42比值的淀粉样状态分层；2）倾向评分匹配（PSM）消除年龄、性别等混杂因素；3）L1惩罚逻辑回归筛选标志物；4）miRNET构建miRNA-靶基因互作网络；5）血液sRNA细胞来源解卷积分析。

【研究结果】

1. 淀粉样状态分类：sRNA单独预测淀粉样状态的AUC仅0.52，证实其更适合认知评估而非淀粉样病变检测。
2. 认知状态分类：sRNA组合预测轻度认知障碍（CDR≥0.5）的AUC达0.70，在Aβ+亚组中提升至0.77。联合CSF标志物后整体AUC达0.76。
3. 关键生物标志物：机器学习筛选出miR-186、miR-363等核心miRNA，其中miR-186靶向BACE1（β-分泌酶）和血管调节因子VEGFA/HIF1A。
4. 功能网络分析：sRNA形成三大共表达模块，包含与28S核糖体强相关的snoRNAs簇，提示表观调控新机制。
5. 细胞来源解析：标志物主要源自免疫细胞（如miR-26a）和血浆/红细胞（如miR-186），反映神经-血管-免疫交叉对话。

【结论与意义】
该研究首次在EPAD前瞻性队列中证实血液sRNA作为AD早期预警信号的潜力。特别值得注意的是，sRNA标志物与认知衰退而非淀粉样沉积直接相关，揭示了独立于AT(N)框架的病理机制。miR-186等分子通过调控BACE1、血管稳态（NOTCH1/VEGFA）和炎症通路，为AD异质性提供了新解释。

Tobias Sikosek等指出，这项技术的临床转化将面临三大挑战：1）需纵向研究验证sRNA动态变化；2）探索CNS来源sRNA的BBB穿透机制；3）标准化采样流程以控制空腹状态等变量。尽管如此，该研究仍为开发"液体活检"式AD诊断奠定了基础，未来或可结合p-tau₂₁₇等新兴血液标志物，构建多模态预警系统。从更广阔的视角看，sRNA谱可能成为理解AD与血管老化、炎症等共病关联的分子桥梁，推动"精准预防"时代的到来。