双重靶向TGF-β与GITR通路协同增强胶质母细胞瘤抗肿瘤免疫的机制与治疗潜力

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）免疫抑制微环境的核心难题，通过联合靶向转化生长因子-β（TGF-β）通路抑制与糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）激动，首次证实该策略可显著增强T细胞/NK细胞活性并减少调节性T细胞（Tregs），在动物模型中实现长期生存与免疫记忆。这一发现为克服GBM免疫治疗耐药性提供了新靶点组合，发表于《Cancer Immunology, Immunotherapy》。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的脑肿瘤，长期困扰着医学界。尽管免疫检查点抑制剂在多种癌症中取得突破，但GBM独特的免疫抑制微环境——富含TGF-β等抑制因子和调节性T细胞（Tregs）——使得传统免疫治疗屡屡受挫。这种"冷肿瘤"特性促使科学家们探索新的靶点组合，而Daniela Lorizio团队发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》的研究，为这一难题带来了曙光。

苏黎世大学的研究人员创新性地将目光投向两条关键通路：已知驱动GBM免疫逃逸的TGF-β，以及表达于Tregs和效应T细胞上的共刺激分子GITR。通过系统评估这两种靶点的协同效应，他们发现双重调控不仅能打破免疫抑制，还能建立持久的抗肿瘤免疫记忆，为临床转化提供了强有力依据。

研究采用四种小鼠GBM细胞系（SMA-560/SMA-540/CT2A/GL-261）和同源脾淋巴细胞共培养体系，结合流式细胞术检测免疫检查点表达谱。关键实验包括：RT-qPCR分析靶点转录水平、PKH-26标记的肿瘤细胞杀伤实验评估T/NK细胞活性，以及颅内移植瘤模型验证治疗效应。特别值得注意的是，研究对比了两种GITR激动策略——抗GITR抗体与GITRL-Fc融合蛋白的差异。

免疫检查点分析揭示TGF-β对GITR的调控作用
通过系统筛查GBM细胞和免疫细胞的免疫检查点表达谱，发现TGF-β刺激可下调淋巴细胞GITR表达，而抑制剂SD208则产生相反效果。这种特异性调控暗示两条通路存在交叉对话，为联合干预奠定理论基础。

双通路靶向协同增强T细胞活化
在共培养实验中，GITR激动剂（特别是GITRL-Fc）与TGF-β抑制剂联用使CD4⁺ T细胞IFN-γ和IL-2分泌增加3倍，显著优于单药处理。有趣的是，虽然两种治疗均可减少CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺ Tregs比例，但联合方案未进一步降低该比例，提示其作用机制超越单纯的Tregs耗竭。

NK细胞杀伤效能显著提升
研究首次报道该组合对先天免疫的影响：在5:1效应靶比下，联合治疗使NK细胞对SMA-560细胞的杀伤率从基线20%提升至65%，证明该策略可同时激活适应性免疫和天然免疫系统。

动物模型验证长期生存获益
在SMA-560颅内模型中，联合组40%小鼠获得长期生存（>50天），且幸存者能抵抗对侧半球肿瘤再挑战。流式分析显示治疗组肿瘤浸润CD8⁺ T细胞中GITR⁺比例增加，提示存在正反馈调节环路。

这项研究的重要意义在于三方面：首先，阐明TGF-β/GITR通路交互的新机制；其次，开发出GITRL-Fc这一优于传统抗体的激动剂；最后，为GBM免疫联合治疗提供可靠临床前数据。值得注意的是，尽管该方案未能显著增加T细胞浸润，但通过质变（增强现有淋巴细胞功能）而非量变的方式起效，这对血脑屏障限制下的脑瘤治疗尤为重要。

未来研究需解决肿瘤生长速度与免疫激活时间窗的矛盾，并探索加入髓系靶向药物的三重组合。正如作者指出，该成果已为开展"OpSIS"等临床转化项目奠定基础，有望突破GBM免疫治疗停滞不前的困境。