PARP1–EXD2调控轴通过R-loop解析维护基因组稳定性的分子机制

来自Li团队的研究揭示了R-loop失调导致基因组不稳定的关键机制。研究发现，R-loop激活的PARP1通过合成PAR聚合物招募EXD2，经K416位点乙酰化后增强其与R-loop的结合能力，进而降解RNA链促进解析。该研究为基因组稳定性维护提供了新靶点。

　　当细胞内的R-loop（由RNA-DNA杂合链和游离单链DNA组成的三链核酸结构）发生异常调控时，会引发转录和复制过程的紊乱，进而威胁基因组完整性并诱发疾病。最新研究鉴定出3′–5′核酸外切酶EXD2（exonuclease domain-containing 2）是关键的R-loop解析因子。

研究发现，被R-loop激活的多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）会合成多聚ADP核糖（PAR）链，这些PAR链像"分子信标"一样将EXD2精准招募至R-loop位点。在乙酰转移酶CREB结合蛋白的作用下，EXD2第416位赖氨酸（K⁴¹⁶）发生乙酰化修饰，这一"分子开关"显著增强了EXD2与R-loop结构的结合稳定性——即使PAR链快速降解，EXD2仍能牢牢锚定在R-loop上。

锁定目标后，EXD2展现出对R-loop中RNA链的特异性降解能力，就像"分子剪刀"般高效拆解这些危险的三链结构。当EXD2功能缺失时，细胞内R-loop会异常堆积，加剧转录-复制冲突（transcription-replication conflicts），最终导致基因组灾难性损伤。这项研究揭示了PARP1–EXD2调控轴通过"感应-招募-修饰-降解"的级联反应维护基因组稳定的精妙机制，为相关疾病的治疗提供了新思路。