综述：小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的诊断与治疗前景

（编辑推荐）本综述系统梳理了小细胞肺癌（SCLC）和大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的分子异质性，揭示了SCLC-A/N/P/I亚型及LCNEC I/II型的遗传特征，强调基于STK11/KEAP1、TP53/RB1等靶点的个体化治疗策略，为神经内分泌肿瘤研究提供新视角。

　　

Abstract
小细胞肺癌（SCLC）作为高侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，占全球肺癌病例的15%，其预后极差。近年基因组学研究揭示SCLC存在显著分子异质性，根据神经内分泌和免疫特征可分为SCLC-A（ASCL1主导）、SCLC-N（NEUROD1驱动）、SCLC-P（POU2F3相关）和SCLC-I（炎症型）四大亚型。这种分类为靶向治疗提供了新思路，例如SCLC-I亚型可能对免疫检查点抑制剂更敏感。

大细胞神经内分泌癌（LCNEC）虽与SCLC共享神经内分泌标志物，但分子机制存在本质差异。LCNEC被划分为两大亚型：I型以STK11/KEAP1突变和典型神经内分泌表型为特征；II型则呈现TP53/RB1缺失伴随高增殖指数（Ki-67>50%），其生物学行为更接近SCLC。这种分型差异直接影响治疗选择——I型对mTOR抑制剂敏感，而II型可能受益于铂类化疗。

分子诊断进展
液体活检技术（如ctDNA检测）正逐步应用于SCLC/LCNEC的早期诊断。循环肿瘤细胞（CTC）中DLL3蛋白的表达水平可作为神经内分泌分化的标志物。值得注意的是，SCLC-P亚型常表现DLL3高表达，这为靶向DLL3的抗体偶联药物（如Rova-T）提供了治疗窗口。

治疗策略革新
免疫联合方案（如PD-1抑制剂+化疗）在SCLC中已取得突破，但响应率受亚型影响显著：SCLC-I亚型客观缓解率（ORR）达35%，而其他亚型仅15-20%。针对LCNEC的临床试验显示，I型患者对依维莫司（mTOR抑制剂）的疾病控制率（DCR）为48%，显著高于化疗组的32%。

未来方向
表观遗传调控（如EZH2抑制剂）和代谢重编程（靶向MYC通路）成为研究热点。SCLC-N亚型中发现的SOX2扩增提示干细胞特性可能是治疗抵抗的关键因素。LCNEC的类器官模型构建将加速药物筛选进程，而跨癌种比较研究（如SCLC与肺类癌）有助于解析神经内分泌转化的核心机制。