Venetoclax联合硼替佐米和地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的最终总生存期分析：BELLINI III期研究结果解读

本研究针对复发或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者，通过III期BELLINI试验评估Venetoclax(VEN)联合硼替佐米(Bor)和地塞米松(Dex)的疗效。结果显示VEN组无进展生存期(PFS)显著优于安慰剂组(23.4 vs 11.4个月)，但总生存期(OS)无统计学差异且VEN组早期死亡率较高，提示VEN应避免用于非t(11;14)/BCL2high的MM患者，为精准治疗提供重要依据。

　　

多发性骨髓瘤(MM)是一种依赖抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL和MCL-1的恶性血液肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂的应用显著改善了预后，但复发或难治性患者仍面临治疗困境。Venetoclax作为首个高选择性BCL-2抑制剂，临床前研究显示其对携带t(11;14)易位或BCL2^high的MM细胞具有独特杀伤作用，但早期临床试验也提示潜在安全性风险。

由AbbVie和Genentech资助的国际多中心BELLINI研究，在16个国家90个中心纳入291例接受过1-3线治疗的复发/难治性MM患者，采用随机双盲设计(2:1)比较VEN(800mg/d)联合Bor/Dex与安慰剂联合Bor/Dex的疗效。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期(PFS)，本次报告的是预设的最终总生存期(OS)分析结果。研究采用交互式应答系统随机分组，分层因素包括既往PI暴露和治疗线数，通过意向治疗(ITT)分析和安全性人群评估结局指标。

研究结果
总体生存分析：中位随访45.6个月时，VEN组和安慰剂组均未达到中位OS(HR 1.19，p=0.39)，但VEN组早期死亡率更高(4例治疗相关死亡vs安慰剂组0例)。
无进展生存：VEN组中位PFS显著延长至23.4个月(安慰剂组11.4个月，HR 0.58，p=0.00026)，与主要分析结果一致。
安全性：VEN组≥3级血小板减少(26% vs 40%)和中性粒细胞减少(30% vs 8%)更常见，但严重感染发生率相当。
生物标志物亚组：t(11;14)和/或BCL2^high患者从VEN治疗中获益更显著，而其他亚组OS风险比达1.45。

结论与意义
BELLINI研究首次在III期试验中验证BCL-2抑制剂治疗MM的临床价值，证实VEN联合Bor/Dex可显著改善PFS但伴随OS风险，这种"疗效-生存悖论"可能与药物诱导的BCL-2依赖性改变有关。研究确立了t(11;14)和BCL2^high作为VEN疗效预测标志物的地位，推动MM进入精准治疗时代。该结果直接促使后续研究聚焦生物标志物筛选，并导致VEN在非选择人群中的临床使用受限。论文发表于《The Lancet Haematology》，为MM靶向治疗策略提供了关键循证依据。