南非女性年度替诺福韦艾拉酚胺硅胶皮下植入剂的安全性、耐受性及药代动力学：首个人体I期临床试验

为解决撒哈拉以南非洲女性HIV感染高风险及口服PrEP(暴露前预防)依从性差的问题，研究人员开展了一项随机双盲安慰剂对照I期试验，评估110mg替诺福韦艾拉酚胺(TAF)硅胶植入剂的年度给药方案。结果显示植入组全身不良事件与安慰剂相当，但局部植入部位反应(ISR)发生率较高(11.9 vs 2.9/人年)，且药物释放速率(0.1mg/天)未达预期。该研究为长效HIV预防技术开发提供了关键临床数据。

　　

在撒哈拉以南非洲，年轻女性占新发HIV感染的62%，每日口服PrEP(暴露前预防)因依从性问题效果受限。长效预防技术成为迫切需求，其中替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide, TAF)因其高效力(比替诺福韦二吡呋酯高1000倍)和细胞内半衰期长(>150小时)成为理想候选。动物研究显示TAF硅胶植入剂可维持外周血单核细胞(PBMC)中替诺福韦二磷酸盐(TF-DP)浓度达512 fmol/10⁶细胞，远超保护阈值(16-18 fmol/10⁶细胞)，但局部耐受性数据缺乏。

CAPRISA研究中心开展的首个人体I期试验采用两阶段设计：第一阶段6名受试者接受单植入28天安全性评估；第二阶段30名18-40岁HIV阴性女性随机分组(4:1活性药:安慰剂)，评估单/双植入48周安全性。通过局部反应记录、系统不良事件监测、植入物释放速率检测及PBMC中TF-DP浓度分析等关键技术，获得关键临床数据。

背景
研究强调撒哈拉以南非洲女性面临严峻HIV感染风险，现有PrEP方式存在明显局限性。TAF植入剂通过持续释放药物可能解决依从性问题，其设计释放速率为0.25mg/天，低于动物安全阈值(1mg/天)。

方法
采用随机双盲安慰剂对照设计，植入剂为医用硅胶弹性体包裹TAF游离碱。通过密封信封系统进行分组分配，主要终点包括ISR发生率、全身不良事件、植入物保留率和TF-DP浓度。

结果
36名受试者中，局部反应普遍(瘢痕100%，硬结83%)。早期移除率37%(中位时间19周)，ISR发生率在早期移除组达27.4/人年。药物释放速率仅0.1mg/天，单/双植入TF-DP浓度分别为3.9和14.8 fmol/10⁶细胞，显著低于动物研究数据。

讨论
尽管未出现动物研究中的严重皮肤坏死，但ISR导致耐受性降低。药物释放不足可能与硅胶载体特性有关，提示需优化植入剂材料。该研究首次证明TAF植入剂人体安全性特征，为下一代长效制剂开发指明方向——需平衡药物释放速率与局部耐受性。

意义
作为首个评估年度HIV预防植入剂的人体试验，研究揭示了长效制剂开发的关键挑战。虽然TAF植入剂开发暂停，但为lenacapavir等新型长效制剂提供了重要参考，强调局部耐受性评估在植入剂开发中的核心地位。研究结果发表于《The Lancet HIV》，为全球HIV预防策略优化贡献关键证据。