靶向递送CEBPE的软骨亲和性脂质纳米颗粒通过阻断CEBPE-LTF-STAT3正反馈环路高效治疗软骨终板退变

为解决椎间盘退变（IVDD）中软骨终板（CEP）功能失调导致的炎症、细胞外基质（ECM）降解和钙化问题，南昌大学第二附属医院团队通过构建软骨靶向脂质纳米颗粒（CAP-Lipo@CEBPE），首次揭示了转录因子CEBPE通过调控乳铁蛋白（LTF）表达抑制JAK2/STAT3信号通路的正反馈机制。该研究不仅阐明了CEBPE-LTF-STAT3轴在CEP退变中的核心作用，还为IVDD的靶向治疗提供了新型递送策略，成果发表于《Materials Today Bio》。

　　

研究背景
颈腰痛是全球致残的首要原因之一，而椎间盘退变（IVDD）是其主要的病理基础。作为无血管组织，椎间盘（IVD）依赖软骨终板（CEP）进行营养交换，但CEP退变引发的炎症、ECM降解和钙化会加速IVDD进程。尽管已有研究关注CEP的病理机制，但关键调控因子和治疗策略仍不明确。

研究设计与方法
南昌大学第二附属医院团队通过临床样本分析（15例对照与15例退变CEP组织）和体外实验，结合ChIP-seq、双荧光素酶报告基因等技术，筛选出转录因子CEBPE的核心作用。随后构建软骨靶向脂质纳米颗粒（CAP-Lipo@CEBPE），通过尾静脉注射治疗大鼠IVDD模型，并采用μCT、MRI和组织学评估疗效。

研究结果

1. CEBPE在退变CEP中表达下调
   临床样本显示退变CEP中CEBPE mRNA和蛋白水平显著降低，且与炎症标志物（IL-1β、TNF）呈负相关。

2. CEBPE缺失加剧EPCs退变
   siRNA沉默CEBPE后，EPCs的ECM合成（Collagen II↓）减少、降解酶（MMP13↑）和钙化标记物（RUNX2、OPN↑）表达增加，Von Kossa染色证实钙结节形成。

3. CEBPE-LTF-STAT3正反馈环路
   ChIP-seq和双荧光素酶实验证实CEBPE直接结合LTF启动子激活其转录，而LTF缺失会激活JAK2/STAT3通路；反之，STAT3磷酸化后结合CEBPE启动子抑制其表达，形成恶性循环。

4. CAP-Lipo@CEBPE的靶向治疗
   粒径126.9 nm的CAP-Lipo@CEBPE通过静脉注射靶向CEP，显著恢复大鼠椎间盘高度（DHI↑），抑制ECM降解（Collagen II↑/MMP13↓）和钙化（RUNX2↓），且无全身毒性。

结论与意义
该研究首次揭示CEBPE-LTF-STAT3正反馈环路驱动CEP退变的机制，并创新性开发软骨靶向递送系统。CAP-Lipo@CEBPE通过阻断该环路延缓IVDD进展，为临床转化提供了兼具高效性和安全性的治疗策略。此外，转录组分析提示其可能通过调控细胞周期、IL-18信号等通路发挥作用，为后续研究指明方向。