综述：非结核分枝杆菌的抗菌药物耐药机制

这篇综述系统阐述了非结核分枝杆菌（NTM）的耐药机制，重点解析了其天然耐药性（如疏水性细胞壁、生物膜形成）和获得性耐药（如靶点修饰、外排泵EPs）的分子基础，特别关注临床重要菌种（如MAC、MABC）对β-内酰胺类、大环内酯类（CLA）和氨基糖苷类药物的耐药特征。作者强调开发针对细胞壁合成（如Ag85）、核糖体（23S rRNA）和能量代谢（ATP合成酶）的新型靶向药物是突破NTM治疗困境的关键。

　　

抗菌药物耐药机制

非结核分枝杆菌（NTM）的耐药性源于四大核心机制：

1. 药物摄取限制
NTM的疏水性细胞壁由分枝菌酸-阿拉伯半乳聚糖-肽聚糖（AG-PG）三元复合体构成，其低渗透性和孔蛋白（如MspA）缺失显著阻碍抗生素进入。

关键酶如MurA（被磷霉素靶向）和抗原85（Ag85）通过维持细胞壁完整性介导耐药。例如，Ag85缺陷株的霉菌酸含量降低40%，导致对利福平（RIF）和β-内酰胺类敏感性增加。

2. 抗生素酶修饰
NTM通过β-内酰胺酶（blaS/blaE）水解青霉素类，ADP-核糖基转移酶（Arr）灭活利福霉素。氨基糖苷类则被乙酰转移酶（如MAB_2355c）和磷酸转移酶修饰，而大环内酯类可被erm41基因编码的23S rRNA甲基化酶（Erm）失活。

3. 靶点修饰
阿拉伯糖基转移酶基因embB突变导致乙胺丁醇（EMB）失效，gyrA/B突变使喹诺酮类无法结合DNA旋转酶。MfpA蛋白通过模拟DNA结构保护旋转酶，赋予氟喹诺酮交叉耐药性。

4. 外排泵系统
五大超家族外排泵（如ABC型Rv1456c、MFS型Tap）主动排出药物。

MmpL5-MmpS5系统介导贝达喹啉（BDQ）和氯法齐明耐药，而whiB7调控因子上调MAV_3306等泵基因表达，导致大环内酯类耐药。

临床挑战与对策

NTM在生物膜和肉芽肿中的休眠状态进一步降低药物有效性。CLSI推荐微量肉汤稀释法检测MAC（大环内酯/阿米卡星）和MABC（头孢西丁/克拉霉素）药敏，但表型-临床疗效差异显著。针对关键靶点（如Ag85抑制剂联合β-内酰胺酶抑制剂）和新型外排泵抑制剂（如CCCP类似物）的开发是未来研究方向。