基于联邦学习的可解释深度学习模型预测皮肤鳞状细胞癌疾病进展风险

本研究针对皮肤鳞状细胞癌(cSCC)风险分层难题，开发了基于HE染色病理切片的Transformer架构联邦学习模型。通过多中心协作训练，模型在独立测试集达到AUROC=0.82，风险评分在多变量分析中呈现7.42的显著风险比(HR)，同时通过可解释性分析揭示了肿瘤边界异质性和核形态特征等关键生物学标志。该研究为cSCC精准医疗提供了无需基因检测的AI解决方案。

　　

皮肤鳞状细胞癌(cSCC)作为全球第二大非黑色素瘤皮肤癌，每年仅美国就有百万新发病例。尽管手术切除是主要治疗手段，但约10%患者会出现局部复发或转移，导致死亡率显著升高。现有AJCC和NCCN分期系统依赖临床病理参数如神经侵犯、肿瘤厚度等指标，但预测准确性有限（单中心模型AUROC仅0.63）。更棘手的是，基因表达谱虽能预测转移风险，却因检测成本高、标准不统一难以临床推广。面对这一困境，德国科隆大学医院等机构的研究团队另辟蹊径，将目光投向常规病理切片中潜藏的形态学信息。

研究团队创新性地采用联邦学习(FL)框架，整合科隆、波恩和慕尼黑三家医疗中心的466张HE染色全切片图像(WSI)，构建了基于多实例学习(MIL)的Transformer分类器。该模型在保持患者数据隐私的前提下，通过分布式训练显著提升了泛化能力，最终在独立测试集实现AUROC=0.82的预测性能，风险评分在多变量Cox回归中展现出7.42的惊人风险比(HR)。更引人注目的是，通过集成梯度(IGs)和细胞核形态定量分析，研究者首次揭示：进展期cSCC的预测热点集中于肿瘤边界区，该区域表现出显著的核多形性（核偏心率增加37%）和空间异质性（肿瘤-间质细胞混杂度提升2.1倍），这些发现为理解cSCC侵袭机制提供了新视角。论文发表于《npj Precision Oncology》。

关键技术方法包括：1) 采用联邦平均算法在三个医疗中心分布式训练EfficientNet-v2-L特征提取器和RoBERTa Transformer分类器；2) 通过HoverNet模型对1.2万+图像区块进行六类细胞核分割与空间分布量化；3) 应用集成梯度算法识别预测关键区域；4) 结合XGBoost验证524项形态特征与预后的关联性。队列数据来自166例科隆患者（219 WSI）、35例波恩患者（133 WSI）和51例慕尼黑患者（113 WSI）。

【深度学习方法预测cSCC进展风险】
初始单中心模型在科隆测试集达AUROC=0.92，但跨中心验证暴露域适应问题——慕尼黑队列性能骤降至0.46。特征可视化显示该差异源于制片工艺差异（如试剂浓度），而非生物学差异。

【联邦学习提升模型泛化能力】
采用FL框架后，模型在慕尼黑队列性能提升63%，三中心综合AUROC达0.82。生存分析显示，高风险组进展风险比(HR)达8.25（波恩队列），显著优于传统指标如神经侵犯(HR=3.58)。

【图像特征超越临床参数】
多变量分析中，深度学习风险评分保持独立预测价值（科隆队列HR=5.96），而仅21.5%病例存在的神经侵犯失去显著性。这证实图像信息可弥补罕见病理特征的检测盲区。

【可解释性揭示生物学机制】
通过分析1,842个高权重图像区块发现：非进展病例的预测信号来自肿瘤内部（肿瘤细胞占比>65%），而进展病例的关键特征位于肿瘤边缘区（间质细胞占比达58%）。定量分析显示进展病例呈现：1) 肿瘤核偏心率增加（CLES=0.72）；2) 平均最近邻比(ANNR)降低0.31，提示细胞簇集；3) 核面积变异系数升高42%。

这项研究开创性地证明，常规HE切片蕴含的形态学特征可突破现有临床参数的预测瓶颈。联邦学习的应用不仅解决了多中心数据共享的伦理壁垒，其模块化架构更便于后续新增医疗中心参与模型优化。从生物学视角，发现肿瘤-间质界面特征的决定性作用，为后续研究指明方向——特别是核形态异常与EMT（上皮-间质转化）的潜在关联。临床转化方面，该模型无需额外检测成本即可实现风险分层，对医疗资源分配具有重要价值。值得注意的是，研究者建立的524项形态特征数据库（含空间自相关指标等创新参数）将为数字病理学提供新分析维度。未来若能整合基因组数据，或可进一步揭示形态特征背后的分子机制。