HPV16 E6与沙眼衣原体Pgp3蛋白通过Daxx-MDM2-p53通路协同抑制TNF-α诱导的细胞凋亡机制研究

本研究针对HPV16与沙眼衣原体共感染促进宫颈癌的分子机制不明问题，揭示了HPV16 E6和C. trachomatis Pgp3蛋白通过上调Daxx表达，激活MDM2-p53通路抑制TNF-α诱导的细胞凋亡，为共感染协同致癌提供了新靶点。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大高发癌症，其发生与高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染密切相关，其中HPV16和HPV18型占病例近90%。然而，流行病学数据显示，沙眼衣原体(C. trachomatis)与HPV共感染在宫颈癌患者中更为常见，但两者协同致癌的分子机制仍是未解之谜。HPV16 E6蛋白通过E6AP介导p53降解促进恶性转化，而衣原体分泌的Pgp3蛋白可激活PI3K/Akt-Nrf2/HO-1通路抑制凋亡。值得注意的是，死亡结构域相关蛋白(Daxx)作为多功能支架蛋白，既能与病毒蛋白相互作用，又能通过稳定MDM2-p53调控网络抑制p53介导的凋亡。这种分子层面的交叉调控暗示，HPV与衣原体可能通过Daxx-MDM2-p53通路协同破坏宿主细胞凋亡防御机制。

湖南省某高校研究团队在《Microbial Pathogenesis》发表的研究，首次系统揭示了HPV16 E6与Pgp3蛋白通过Daxx-MDM2-p53通路协同抑制凋亡的分子机制。研究采用原核表达纯化HPV16 E6和Pgp3蛋白，通过HeLa细胞模型结合Daxx干扰、TNF-α凋亡诱导和MDM2抑制剂Nutlin-3a处理等实验，采用Western blot、流式细胞术等技术验证关键分子功能。

【HPV16 E6和/或Pgp3蛋白抑制宿主细胞凋亡】
实验发现20 μg/mL HPV16 E6或15 μg/mL Pgp3可显著上调抗凋亡蛋白Bcl-2并下调促凋亡蛋白Bax，且联合处理呈现叠加效应。TNF-α诱导的凋亡率在E6/Pgp3处理组降低约50%，证实二者均具有独立抑凋亡功能。

【Daxx介导MDM2-p53通路调控】
Western blot显示E6/Pgp3可协同上调Daxx表达2.1倍，伴随MDM2磷酸化增强和p53蛋白水平下降。Daxx干扰后，E6/Pgp3的凋亡抑制率下降35%，证实Daxx是通路关键介质。MDM2抑制剂Nutlin-3a处理可逆转E6/Pgp3的抑凋亡作用，进一步验证MDM2-p53通路参与。

【讨论与结论】
该研究首次阐明HPV16 E6与C. trachomatis Pgp3通过Daxx-MDM2-p53轴协同抑制凋亡的分子机制：①E6/Pgp3协同上调Daxx表达；②Daxx促进MDM2磷酸化并增强其E3泛素连接酶活性；③加速p53降解从而阻断TNF-α凋亡信号。这一发现不仅为HPV-衣原体共感染促进宫颈癌进展提供了理论依据，更提示Daxx-MDM2-p53通路可能成为干预共感染致癌的新靶点。研究创新性在于揭示了两种病原体效应蛋白在表观遗传调控层面的交叉对话机制，为开发联合抗感染策略奠定了分子基础。