连接组蛋白H1.3通过靶向MDA5信号通路促进IFN-β产生以抑制EMCV感染的机制研究

本研究针对脑心肌炎病毒(EMCV)感染机制不明的问题，揭示了连接组蛋白H1.3通过激活MDA5-TBK1-IRF3信号轴促进I型干扰素(IFN-β)产生，从而抑制EMCV复制的分子机制。研究人员发现H1.3通过N端结构域与MAVS/IRF3互作，促进IRF3磷酸化及核转位，为抗病毒靶点开发提供了新思路。

　　

脑心肌炎病毒(EMCV)作为一种人畜共患病原体，不仅能引发猪群心肌炎和繁殖障碍造成重大经济损失，更因广泛的宿主谱系对公共卫生安全构成威胁。尽管已知I型干扰素(IFN-β)是抵御EMCV的关键防线，但宿主如何调控这一防御机制的分子细节仍不清楚。尤其令人困惑的是，连接组蛋白家族成员在病毒感染中展现出截然不同的调控作用——此前研究发现H1.2能抑制EMCV复制，而同家族的H1.3是否参与该过程却仍是未解之谜。

西北民族大学的研究团队通过系统的实验揭示了H1.3的抗病毒机制。研究采用Western blot、免疫共沉淀(Co-IP)、免疫荧光和qPCR等技术，结合基因过表达与敲降实验，在A549、BHK-21等多细胞模型中验证了H1.3的功能。

H1.3过表达抑制EMCV复制
实验显示转染Myc-H1.3的A549细胞在感染EMCV后，病毒VP1蛋白表达量显著降低，且病毒滴度下降约100倍。相反，敲降H1.3使病毒复制增强，证实其负调控作用。

H1.3激活IFN-β信号通路
机制研究发现H1.3显著提升EMCV诱导的IFN-β mRNA水平。进一步分析显示，H1.3过表达上调病毒RNA传感器MDA5的表达，并增强TBK1和IRF3的磷酸化，而敲降组则出现相反趋势。

H1.3与MAVS/IRF3的互作机制
内源性/外源性Co-IP实验首次证实H1.3与MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）及IRF3存在物理相互作用。免疫荧光显示H1.3促进IRF3磷酸化后向核内转位，且其N端结构域是该功能的关键区域。

EMCV对H1.3的反向调控
有趣的是，EMCV感染会上调H1.3的磷酸化修饰，暗示病毒与宿主间存在动态博弈，这种修饰可能影响H1.3介导的基因转录激活。

该研究首次阐明H1.3通过"MDA5-TBK1-IRF3-MAVS"信号轴增强IFN-β产生的分子途径，填补了连接组蛋白在抗病毒免疫中功能认知的空白。特别值得注意的是，H1.3与H1.2虽同属一个蛋白家族，但通过不同机制调控EMCV感染——H1.3主要依赖N端结构域直接作用于信号转导复合体，而H1.2则可能通过染色质重塑发挥作用。这一发现为开发靶向宿主因子的广谱抗病毒策略提供了理论依据，尤其对防治尚无特效药的EMCV感染具有重要意义。研究结果发表于《Molecular Immunology》，为理解表观遗传调控与天然免疫的交叉对话提供了新范式。