小鼠脂肪细胞表观基因组图谱：揭示代谢调控与细胞命运的新维度

本研究通过建立小鼠脂肪细胞表观基因组图谱，解决了不同脂肪库（白色/米色/棕色脂肪）在冷暴露与热中性条件下的表观遗传差异难题。研究人员利用CUT&Tag技术绘制H3K4me3、H3K27me3等5种组蛋白修饰图谱，结合MOFA多组学分析，发现增强子可区分脂肪细胞来源，H3K4me1沉积决定米色与棕色脂肪差异，并证实非米色化白色脂肪与米色脂肪具有共同祖细胞。该成果发表于《Molecular Metabolism》，为肥胖和胰岛素抵抗的调控机制研究提供重要资源。

　　

脂肪组织在代谢调控中扮演核心角色，但不同脂肪库（白色/米色/棕色）的表观遗传特征差异长期困扰研究者。尤其冷刺激诱导的米色脂肪（beige adipocytes）与经典棕色脂肪（brown adipocytes）是否具有共同起源、如何通过表观遗传调控决定细胞命运，这些问题对理解肥胖和2型糖尿病至关重要。传统技术难以在单动物水平获得多组学数据，且缺乏跨脂肪库的系统性比较。

苏黎世联邦理工学院团队在《Molecular Metabolism》发表研究，通过构建首个小鼠脂肪细胞表观基因组图谱，揭示了脂肪细胞身份决定的关键机制。研究采用Ucp1^Cre报告小鼠标记三类脂肪细胞，结合白喉毒素（diphtheria toxin）选择性清除米色脂肪，运用Cleavage Under Targets and Tagmentation（CUT&Tag）技术获得冷暴露与热中性条件下五种组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27me3、H3K4me1、H3K27ac和H3K9me3）的单动物配对数据，并通过多组学因子分析（Multi-Omics Factor Analysis, MOFA）整合数据。

Abstract部分研究结果

1. 增强子决定脂肪细胞来源：H3K4me1修饰模式可清晰区分米色与棕色脂肪，表明增强子活性是脂肪细胞身份的主要决定因素。
2. 启动子"预备状态"调控：米色脂肪在温暖环境中保持产热基因启动子（如Ucp1）的"预备启动"状态（poised promoters），通过H3K27me3/H3K4me3双价标记实现快速激活。
3. 祖细胞同源性证据：白喉毒素清除实验显示，腹股沟脂肪中非米色化白色脂肪与米色脂肪表观遗传特征无本质差异，提示其源自共同祖细胞。

结论与意义
该研究建立的表观基因组图谱（https://nme.ethz.ch/mAT_CEAtlas.html）首次系统比较了不同脂肪库的表观遗传特征，揭示H3K4me1是决定脂肪细胞分化的关键标记。发现米色脂肪通过表观遗传"记忆"维持产热潜能，为代谢疾病治疗提供新靶点。证实白色脂肪可塑性源于表观遗传重编程而非祖细胞差异，这一发现革新了对脂肪细胞发育的认识。技术层面，单动物多组学配对分析策略为复杂组织研究树立新范式。