靶向WNT5A非经典信号通路延缓急性肾损伤中肾纤维化进程的研究

【编辑推荐】急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）的进展缺乏有效干预手段。本研究揭示WNT5A通过CD146/JNK/c-JUN/KLF5通路激活SNAI1表达，驱动肾纤维化。靶向抑制WNT5A或CD146可阻断该通路，为延缓AKI-CKD转化提供新策略。

　　

肾脏疾病领域长期面临急性肾损伤（AKI）向慢性肾病（CKD）不可逆转化的临床难题。尽管AKI早期干预可挽救肾功能，约30%患者仍会进展为CKD，最终需要透析或移植。这种"AKI-to-CKD"转变的核心驱动机制尚未阐明，使得针对性治疗靶点匮乏。近年来，WNT信号通路在器官纤维化中的作用逐渐被重视，但其中非经典通路成员WNT5A在肾脏疾病中的具体机制仍如"黑匣子"般未被破解。

中国的研究团队在《Molecular Therapy》发表的研究，首次系统揭示了WNT5A-CD146分子轴通过激活JNK/c-JUN/KLF5级联反应促进肾小管上皮细胞转分化（EMT）的完整机制。研究人员采用多组学方法，首先在临床样本中发现AKI进展患者的肾小管中WNT5A和CD146共表达显著升高。通过构建条件性基因敲除小鼠模型，证实特异性敲除肾小管WNT5A可使缺血再灌注损伤（IRI）后的纤维化面积减少42%。反之，过表达WNT5A则通过上调转录因子SNAI1（snail家族成员）使胶原沉积增加2.3倍。

关键技术包括：临床队列的肾组织免疫组化分析（n=58）、原代肾小管上皮细胞三维培养、CRISPR-Cas9介导的基因编辑、染色质免疫共沉淀（ChIP）验证转录因子结合、以及可溶性CD146（sCD146）ELISA检测。

研究结果呈现清晰的逻辑链条：

1. 临床证据链：AKI进展患者肾活检显示，WNT5A⁺CD146⁺双阳性小管比例与eGFR下降速率呈负相关（r=-0.68）。
2. 动物模型验证：使用Box5（WNT5A拮抗剂）干预的IRI小鼠，其α-SMA⁺面积较对照组减少61%，且sCD146血清水平与肾纤维化程度呈正相关。
3. 分子机制解析：TGF-β刺激下，WNT5A过表达使HK-2细胞中磷酸化JNK（p-JNK）水平升高4.8倍，通过ChIP证实c-JUN与KLF5在SNAI1启动子区形成转录复合物。
4. 治疗靶点筛选：CD146中和抗体可阻断WNT5A诱导的纤维化效应，而JNK抑制剂SP600125能抑制SNAI1启动子活性达73%。

这项研究的重要意义在于：首次阐明WNT5A非经典信号通过"CD146→JNK→c-JUN/KLF5→SNAI1"轴驱动肾纤维化的级联反应，突破性地将sCD146鉴定为AKI预后生物标志物（AUC=0.82）。临床转化方面，研究证实FDA已批准的JNK抑制剂可部分模拟基因干预效果，为老药新用提供理论依据。机制上，发现KLF5作为纤维化调控的新转录因子，其与c-JUN的协同作用模式为理解器官纤维化提供了新视角。

该研究也存在局限：WNT5A在其他肾细胞类型（如足细胞）中的作用未探究；人源化CD146小鼠模型能否完全模拟人类疾病仍需验证。未来研究可探索WNT5A异构体的特异性抑制剂开发，以及sCD146动态监测在临床中的应用价值。