单细胞RNA测序揭示γδ T细胞在糖尿病相关牙周炎中的核心调控作用

本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，首次揭示γδ T细胞在糖尿病相关牙周炎中作为关键炎症介质的作用。研究发现，高血糖环境驱动γδ T细胞扩增并分泌IL-17A，促进中性粒细胞极化及骨破坏，而靶向抑制γδ T细胞可显著缓解糖尿病加重的牙周损伤。该成果为糖尿病并发症的免疫治疗提供了新靶点，发表于《Mucosal Immunology》。

　　

糖尿病与牙周炎的恶性循环一直是临床难题。尽管已知高血糖会加剧牙周组织破坏，但免疫细胞如何参与这一过程仍不明确。尤其令人困惑的是，为何糖尿病患者即使控制菌斑后，牙周炎症仍难以缓解？这提示代谢紊乱可能直接重塑了局部免疫微环境。

美国宾夕法尼亚大学的研究团队通过单细胞RNA测序技术，首次绘制了糖尿病牙周炎的免疫细胞图谱。研究发现，高血糖环境会特异性激活γ^δ T细胞（一种先天样T细胞亚群），使其成为IL-17A的主要来源。这些细胞通过IL-17A-IL-17RA信号轴驱动中性粒细胞向促炎表型（N1型）极化，同时抑制调节性T细胞（Tregs）功能，形成持续的炎症循环。更关键的是，靶向阻断γ^δ T细胞可显著改善糖尿病相关的牙槽骨吸收，而对正常血糖个体几乎无影响，揭示了代谢-免疫互作的精确调控机制。

研究采用多种技术方法：通过链脲佐菌素（STZ）诱导小鼠糖尿病模型，结合牙龈卟啉单胞菌（P. gingivalis）和具核梭杆菌（F. nucleatum）感染建立牙周炎；利用微CT量化骨破坏程度；采用10x Genomics平台进行单细胞转录组测序；通过流式细胞术验证免疫细胞亚群变化；并收集糖尿病患者牙周组织样本进行临床相关性分析。

scRNA-Seq揭示糖尿病特异性免疫偏移
通过对比糖尿病与正常血糖小鼠的牙周免疫细胞图谱，发现糖尿病组CEJ-ABC（牙骨质-牙槽骨嵴）距离增加58%，骨面积减少30%。单细胞聚类分析鉴定出24个免疫细胞亚群，其中γ^δ T细胞在高血糖条件下显著扩增。

中性粒细胞表型极化
糖尿病小鼠牙龈中Il1b⁺中性粒细胞增加2倍，而Il1rn⁺（IL-1受体拮抗剂）中性粒细胞减少45%。伪时序分析显示高血糖促使中性粒细胞向促炎轨迹分化，这种极化在6周后导致中性粒细胞绝对数量增加48%。

树突细胞调控失衡
Mo来源的树突细胞（Mo-DCs）在正常血糖小鼠中高表达免疫调节基因（如C1q），而糖尿病组该亚群减少50%，且Th2和PD-1信号通路活性降低，提示免疫耐受机制受损。

T淋巴细胞动态重编程
γ^δ T细胞在高血糖下高表达Il17a、Il1r1和Rorc（Th17关键转录因子），而Tregs相关基因（Foxp3、Il2ra）下调。流式验证显示糖尿病小鼠IL-17A⁺CD3⁺细胞增加3倍，人类患者样本中也观察到类似变化。

γ^δ T细胞的核心作用
阻断γ^δ T细胞可使糖尿病小鼠骨破坏减少67%，中性粒细胞浸润恢复至正常水平。细胞互作预测显示γ^δ T细胞通过Tnfsf11（RANKL）-Tnfrsf11a（RANK）轴激活破骨细胞，并与Il1b⁺中性粒细胞形成正反馈环。

这项研究首次阐明γ^δ T细胞是糖尿病牙周炎的关键效应细胞，其通过代谢-免疫交叉对话驱动组织破坏。该发现不仅为牙周炎治疗提供新靶点，更提示γ^δ T细胞可能是糖尿病多种并发症的共同炎症枢纽。尤其值得注意的是，靶向干预仅在糖尿病背景下有效，体现了精准免疫调节的潜力。未来研究可探索γ^δ T细胞在糖尿病肾病、视网膜病变等并发症中的类似作用，为代谢性炎症疾病的治疗开辟新途径。