西西里岛结节性硬化症复合体的遗传筛查：聚焦神经学表现与基因型-表型关联研究

本研究针对结节性硬化症复合体（TSC）的临床异质性难题，通过回顾性分析81例西西里岛患者的TSC1/TSC2基因突变谱与神经学表型关联，首次揭示该地区TSC2突变（61.7%）较TSC1（38.3%）更易导致婴儿痉挛、更高癫痫负荷及更大皮层结节等严重表型，而TSC1患者则更易出现放射状白质束异常。研究为区域精准诊疗提供分子依据，并强调mTOR通路抑制剂在TSC2患者中的潜在应用价值。

　　

背景与科学问题
结节性硬化症复合体（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是一种以多器官错构瘤和神经精神症状为特征的常染色体显性遗传病，由TSC1或TSC2基因突变导致mTOR信号通路过度激活引发。尽管全球已建立TSC诊断标准，但临床表现的高度异质性（如癫痫严重程度、认知功能差异）仍使个体化治疗面临挑战。尤其在地中海人群如西西里岛，缺乏系统的基因型-表型关联数据，限制了精准医疗的实施。

研究设计与技术方法
意大利多中心团队（恩纳大学、卡塔尼亚大学等）对81例符合2021年诊断标准的西西里岛TSC患者展开回顾性研究。通过多重连接探针扩增（MLPA）、高通量测序（NGS）和神经影像学分析，检测TSC1/TSC2突变类型（包括缺失、无义突变等），并关联癫痫发作特征（如婴儿痉挛发生率）、脑结构异常（皮层结节数量/大小）及认知行为评估结果（WPPSI-IV/WISC-IV量表）。

主要发现

1. 突变谱特征
   TSC2突变占比显著高于TSC1（61.7% vs. 38.3%），且携带TSC2突变的患者癫痫发作频率更高（平均18.3次/周 vs. TSC1的10.4次），婴儿痉挛发生率翻倍（32% vs. 6.4%, p=0.016）。

2. 神经影像学差异
   TSC2患者皮层结节平均直径达17 mm（TSC1仅8 mm, p<0.01），而TSC1患者放射状白质束出现率更高（38.7% vs. 12%, p=0.011）。

3. 认知与行为表型
   尽管两组自闭症谱系障碍（ASD）发生率无差异，TSC2患者中重度智力障碍比例更高（合计34% vs. TSC1的19.3%），且癫痫缓解患者中正常认知功能比例更低（28.6% vs. 70%）。

4. 家族性病例启示
   携带相同突变（如TSC2 c.3693_3696del）的家族成员表现迥异，从无症状到耐药性癫痫不等，提示体细胞嵌合或二次突变的影响。

结论与意义
该研究首次系统描绘了西西里岛TSC患者的遗传-临床图谱，证实TSC2突变与更严重的神经学表型相关，为区域化诊疗方案（如优先对TSC2患者使用mTOR抑制剂）提供依据。发现的放射状白质束与TSC1突变的特异性关联，可能成为新的影像学生物标志物。研究同时强调家族内表型变异性的复杂机制，推动了对TSC修饰基因和环境因素的探索。论文发表于《Scientific Reports》，为全球TSC研究补充了南欧人群的关键数据。