综述：新一代双重GLP-1/GIP、GLP-1/胰高血糖素及三重GLP-1/GIP/胰高血糖素受体激动剂的文献综述

（编辑推荐）本综述系统探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）与GIP、胰高血糖素（Gcg）受体多靶点协同作用机制，揭示双重（GLP-1/GIP、GLP-1/Gcg）及三重（GLP-1/GIP/Gcg）激动剂在改善2型糖尿病（T2DM）血糖控制、促进减重及代谢调节中的潜力，尽管胃肠道不良反应仍待优化。

　　

Abstract:
当前GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）已成为2型糖尿病（T2DM）和肥胖治疗的核心，但研究焦点正转向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（Gcg）受体的多靶点协同激动策略，以优化疗效与安全性。

Data Synthesis:
双重GLP-1/GIP激动剂（如tirzepatide）通过激活GIP受体增强脂解和脂肪氧化，显著降低HbA_1c和体重；GLP-1/Gcg双重激动则利用Gcg受体提升能量消耗，刺激葡萄糖生成和脂肪动员。三重GLP-1/GIP/Gcg激动剂（如retatrutide）初步数据显示其减重和控糖效果可能更优，但胃肠道不良反应与传统GLP-1 RAs相当。

Introduction:
全球T2DM和肥胖患者分别达5.37亿与6.5亿，GLP-1 RAs从降糖药发展为多效代谢调节剂。多受体激动策略通过协同作用突破单靶点局限。

GLP-1 Receptor:
GLP-1受体属B类GPCR，激活后通过Gs/Gq蛋白-cAMP-PKA/EPAC通路促进胰岛素（INS）分泌并抑制Gcg，其机制涉及Rap1信号。

Dual GLP-1/GIP Agonists:
SURPASS临床试验证实tirzepatide（TZP）可同步改善HbA_1c（降幅达2.4%）和体重（减重≥12%），GIP受体通过中枢与外周代谢调控增强GLP-1效应。

Dual GLP-1/Gcg Receptor Agonists:
此类药物（如cotadutide）通过Gcg受体激活抵消潜在高血糖风险，临床前模型显示其促进白色脂肪褐变和肝糖输出。

Triple GLP-1/GIP/Ggr Agonists:
LY3437943等三重激动剂可同时激活INS分泌、脂代谢和能量消耗通路，动物实验提示其减重效果为单靶点药物的1.5-2倍。

Pleiotropic Effects:
多受体激动剂可能拓展至心血管风险降低（通过抗炎和抗动脉粥样硬化）、代谢相关脂肪肝病（MASLD）改善及神经保护领域，Gcg组分尤其有助于肝脂肪代谢。

Conclusion:
多靶点激动剂为代谢疾病提供新范式，但需进一步头对头研究验证其相较于传统GLP-1 RAs的优势。安全性优化和个体化用药将是未来方向。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）