血浆鞘磷脂作为糖尿病视网膜神经变性的生物标志物：马斯特里赫特研究

糖尿病视网膜病变(DR)的早期诊断对预防不可逆视力丧失至关重要。马斯特里赫特研究团队通过大规模人群队列分析，首次发现血浆总鞘磷脂(SM)水平降低与视网膜敏感性下降显著相关，提示SM可能成为糖尿病视网膜神经变性(DRN)的早期生物标志物，为糖尿病并发症的早期干预提供新思路。

　　

糖尿病正成为全球公共卫生的重大挑战，其并发症糖尿病视网膜病变(DR)是工作年龄人群失明的主要原因。传统观点认为DR是血管病变，但近年研究发现，视网膜神经细胞在血管病变出现前就已发生损伤，这种糖尿病视网膜神经变性(DRN)是DR的早期事件。然而，DRN的分子机制尚不清楚，缺乏有效的早期诊断标志物。鞘磷脂(SM)作为细胞膜重要成分，在神经保护和信号传导中起关键作用，但其与DRN的关系从未被系统研究过。

马斯特里赫特研究团队利用大规模人群队列，首次探索了血浆总SM水平与DRN指标的关系。该研究基于马斯特里赫特研究队列，纳入3598名受试者，包括正常糖代谢(NGM)、糖尿病前期和2型糖尿病(T2DM)三组。通过核磁共振(NMR)技术测定空腹血浆总SM水平，并结合角膜共聚焦显微镜(CCM)、光学相干断层扫描(OCT)和视野检查评估DRN指标。

研究采用横断面设计，通过多变量线性回归分析SM与DRN指标的关系。主要测量技术包括：1) Nightingale Health的NMR平台定量血浆总SM；2) 海德堡视网膜断层扫描仪III评估角膜神经纤维长度(CNFL)、密度(CNFD)和分支密度(CNBD)；3) Spectralis OCT测量视网膜各层厚度；4) 海德堡边缘视野计评估平均视网膜敏感性。

3.1 研究人群和基线特征
研究纳入2050名NGM、541名糖尿病前期和1007名T2DM受试者。T2DM组血浆总SM水平显著低于其他两组(0.40±0.07 vs 0.48±0.08 mmol/L，P<0.001)，且这种差异在调整降脂药物使用后仍然存在。

3.2 DRN指标与血浆SM水平的关系
完全调整模型显示：SM与角膜神经指标和视网膜厚度无显著关联，但与双眼平均视网膜敏感性呈正相关(右眼β=0.088[0.012,0.164]；左眼β=0.111[0.033,0.189])。这表明SM水平降低可能先于结构改变影响视网膜功能。

3.3 附加分析
糖尿病病程与视网膜敏感性呈负相关，支持高血糖暴露时间对神经功能的累积损害。但SM与视网膜敏感性的关系不受性别和糖代谢状态影响，提示这一关联具有普遍性。

这项开创性研究首次在人群水平证实血浆总SM水平降低与糖尿病视网膜功能损害相关，为DRN的早期检测提供了潜在血液标志物。尽管NMR技术只能检测总SM而非特定亚型，但结果与质谱研究趋势一致，验证了方法的可靠性。研究发现功能指标(视网膜敏感性)比结构指标(视网膜厚度)更早反映SM相关损伤，这与神经变性"功能先于结构"的理论相符。

研究局限性包括横断面设计无法确定因果关系，以及缺乏SM亚型信息。未来需要：1) 纵向研究验证SM预测价值；2) 质谱分析特定SM亚型的作用；3) 实验研究阐明SM影响视网膜功能的机制。如果证实SM具有神经保护作用，调节鞘脂代谢可能成为预防DRN的新策略。

该研究由欧盟区域发展基金等多机构资助，成果发表在《Ophthalmology Science》，为糖尿病视网膜病变的早期诊断和干预开辟了新途径。通过将代谢组学与眼科功能检查结合，研究团队建立了代谢异常与神经功能障碍的桥梁，为理解糖尿病并发症的发病机制提供了新视角。