钯催化芳基亲电体三氟甲硫基化反应中机理驱动的试剂选择与催化剂设计

本研究通过机理导向的金属有机化学研究，揭示了NMe4SCF3在PdII配合物转金属化步骤中的高效动力学与选择性优势，并筛选出XantPhos、DtBuPF等配体显著促进Ar–SCF3键还原消除。基于此开发的Pd(dba)2/DtBuPF催化体系实现了芳基碘/溴/三氟甲磺酸酯与NMe4SCF3的高效偶联，为含SCF3功能分子合成提供了普适性新策略。

　　

在药物化学和材料科学领域，将三氟甲硫基(SCF₃)引入芳环是优化分子亲脂性和代谢稳定性的关键策略。然而现有Pd催化芳基-SCF₃偶联存在配体依赖性强、底物范围窄等瓶颈，其根本原因在于对催化循环中关键基元步骤的机理认知不足。

为突破这一局限，研究人员聚焦Pd催化芳基(伪)卤化物(ArX)与MSCF₃的偶联反应，通过系统的机理研究揭示了两大核心步骤的调控规律：首先采用动力学实验证实四甲基铵盐NMe₄SCF₃相较于其他硫源（如AgSCF₃、CuSCF₃）在Pd^II(Ar)(X)配合物转金属化步骤中展现出>10倍的速率优势；继而通过配体筛选发现，大位阻富电子膦配体——包括双齿的4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、单齿的三叔丁基膦(P^tBu₃)及二叔丁基膦二茂铁(D^tBuPF)——可显著加速Ar–SCF₃键的还原消除，其中D^tBuPF在保持高反应活性同时展现出最佳底物兼容性。

关键技术方法包括：1）变温核磁共振监测转金属化过程动力学；2）模型配合物合成与结构表征；3）密度泛函理论(DFT)计算验证配体空间效应对还原消除能垒的影响。

研究结果部分：

1. 转金属化步骤的化学选择调控
   对比六种SCF₃转移试剂发现，NMe₄SCF₃在Pd(Ar)(I)(P^tBu₃)体系中完成转金属化的半衰期仅5分钟，且不会引发Pd–Ar键质子分解等副反应。

2. 配体结构对还原消除的影响
   通过制备系列Pd(Ar)(SCF₃)(L)中间体，证实XantPhos和D^tBuPF分别使还原消除速率提升40倍和60倍，DFT计算显示其3.4?的Pd–P键长可有效缓解过渡态空间位阻。

3. 催化体系的建立与优化
   采用Pd(dba)₂(dba=二亚苄基丙酮)/D^tBuPF催化组合，实现芳基碘化物、溴化物及三氟甲磺酸酯在80°C下的高效转化（产率78-98%），电子效应敏感的4-甲氧基苯基溴化物也能获得92%收率。

结论与意义：
该研究通过机理导向的催化剂设计，首次阐明膦配体空间参数与SCF₃转移试剂动力学特性的协同作用规律。所开发的催化体系突破传统AgSCF₃依赖的限制，为构建含SCF₃生物活性分子（如抗疟疾化合物）提供了原子经济性新路径。论文发表于《Organometallics》彰显其在合成方法学与机理研究交叉领域的重要价值。