PUM1通过稳定PAK6 mRNA促进肺腺癌细胞生长及铁死亡抵抗的机制研究

肺腺癌(LUAD)治疗面临化疗抵抗和预后差的挑战。本研究聚焦p21激活激酶6(PAK6)在LUAD铁死亡抵抗中的作用，揭示RNA结合蛋白PUM1通过稳定PAK6 mRNA促进肿瘤生长，抑制铁死亡的关键机制。结合生物信息学分析与细胞/动物实验，证实靶向PUM1/PAK6轴可增强铁死亡诱导剂Erastin的抗肿瘤效果，为LUAD治疗提供新策略。

　　

肺腺癌(LUAD)作为肺癌最常见亚型，占全球癌症相关死亡的主要部分，患者五年生存率不足20%。传统治疗面临化疗抵抗和转移复发的严峻挑战，而铁死亡(ferroptosis)这种新型细胞死亡方式因其独特的铁依赖性脂质过氧化特征，成为突破治疗瓶颈的新方向。p21激活激酶家族成员PAK6在多种癌症中显示促癌作用，但其在LUAD铁死亡调控中的功能尚属空白。

江苏省老年健康基金会资助的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表论文，通过整合GEO数据库生物信息学分析、LUAD细胞系功能实验和小鼠移植瘤模型，首次揭示PUM1-PAK6分子轴调控铁死亡抵抗的机制。研究采用差异基因筛选、免疫荧光染色、RNA免疫共沉淀(RIP)、荧光素酶报告基因检测等技术，结合106例临床组织芯片分析，发现PAK6在LUAD中异常高表达且与不良预后相关。

生物信息学分析提示PAK6是LUAD潜在癌基因
通过GSE27071和GSE229705数据集交叉分析鉴定出101个差异表达基因，KEGG富集显示PAK6参与癌症通路。临床样本验证显示PAK6在肿瘤组织中表达显著升高。

PAK6缺失促进铁死亡敏感性
PAK6敲除抑制LUAD细胞增殖迁移，增加Fe²⁺和丙二醛(MDA)水平，增强铁死亡诱导剂Erastin效果。铁死亡抑制剂可逆转该效应，证实PAK6通过调控铁死亡影响细胞命运。

PUM1结合并稳定PAK6 mRNA
RNA免疫共沉淀证实PUM1直接结合PAK6 mRNA的3'UTR区，荧光素酶报告实验显示PUM1沉默降低PAK6 mRNA稳定性。动物实验证明PUM1敲除通过下调PAK6抑制肿瘤生长。

该研究创新性揭示PUM1作为RNA结合蛋白通过稳定PAK6 mRNA促进LUAD恶性表型的新机制，阐明PAK6调控铁死亡抵抗的具体作用。Chen等曾报道PAK6在溃疡性结肠炎中铁死亡调控作用，本研究首次在LUAD中建立PUM1-PAK6-铁死亡抵抗轴的完整证据链。值得注意的是，PUM1敲除导致的铁死亡增强可被PAK6人工回补所逆转，证实该通路的特异性。

研究成果具有重要转化价值：一方面为LUAD预后提供新的分子标志物(PUM1/PAK6)，另一方面提示靶向该通路与铁死亡诱导剂的联合治疗策略。作者指出未来需深入探索PAK6下游效应分子，这将为开发精准干预靶点提供理论依据。该研究为克服LUAD治疗抵抗提供了全新视角，相关发现也可能拓展至其他PAK6高表达的恶性肿瘤治疗领域。