意大利VALORE项目揭示儿童免疫介导炎症性疾病生物制剂使用趋势：真实世界大数据分析

推荐：本研究通过意大利VALORE分布式数据库网络（2010-2023年），首次大规模分析了儿童免疫介导炎症性疾病（IMID）生物制剂（bDMARDs）的使用趋势。结果显示生物制剂使用率增长427.3%，JIA和IBD为主要适应症，且TNF-α抑制剂（如adalimumab）的1年持续治疗率达70%以上。该研究为评估儿科患者严重感染风险提供了真实世界数据支持。

　　

免疫介导炎症性疾病（IMID）在儿童患者中构成重大健康挑战，包括幼年特发性关节炎（JIA）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等慢性疾病。尽管生物制剂（bDMARDs）如肿瘤坏死因子α抑制剂（TNF-α-i）已显著改善治疗前景，但儿科领域仍存在数据缺口：临床试验样本量小、长期安全性证据不足，且真实世界中的用药模式和药物持续性缺乏系统评估。尤其令人担忧的是，免疫抑制治疗可能增加严重感染风险，但儿童患者的相关流行病学数据极为有限。

为解决这些问题，由意大利多家机构组成的VALORE项目团队开展了一项基于全国14个大区、覆盖750万儿科人口的回顾性队列研究。研究人员利用分布式数据库网络，分析了2010-2023年间6,222例首次使用生物制剂的IMID患儿数据，重点评估用药趋势、治疗持续性及安全性研究可行性。该研究成果发表于《Pharmacological Research》，为儿科生物制剂的合理使用提供了重要循证依据。

研究采用多中心回顾性队列设计，关键技术包括：1）基于意大利VALORE分布式数据库网络整合14个大区医疗数据；2）应用算法验证的IMID病例识别方法；3）采用处方日剂量（PDD）替代成人定义的日剂量（DDD）计算药物暴露时间；4）通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估治疗持续性；5）基于Beaumont-Breslow公式进行样本量效能分析。

研究结果部分：
3.1 使用率趋势
数据显示生物制剂使用率呈爆发式增长（+427.3%），仅在2020年因疫情短暂下降4.2%。12-17岁青少年使用率最高（2022年达10/万），女性患者占比显著（F/M=1.2）。TNF-α抑制剂占主导（90.3%），其中adalimumab增长最显著（2010年0.3/万→2022年3.2/万）。

3.2 患者特征
6,222例初治患者中，JIA（35.9%）和IBD（35.9%）为主要适应症。值得注意的是，25%患儿合并多种IMID，JIA患者常伴发葡萄膜炎。约30%患者联用传统改善病情抗风湿药（cDMARDs），反映临床实践中联合治疗策略的普遍性。

3.3 治疗持续性
JIA患者对adalimumab和etanercept的1年持续率分别达71.4%和73.1%，显著高于IBD患者（adalimumab 65.9%，infliximab 57.4%）。多因素分析显示，JIA患儿中6岁以下（HR 0.76）和既往NSAIDs使用（HR 0.81）与较低停药风险相关，而糖尿病史（HR 1.85）增加停药概率。

3.4 安全性研究可行性
暴露人年（PYs）分析表明，现有数据足以检测TNF-α-i与严重感染的关联：JIA队列需375.4 PYs（IRR=2时），实际积累adalimumab暴露达2,486.9 PYs；IBD队列仅需127.9 PYs（IRR=2），而infliximab暴露量达2,361.9 PYs。

讨论与结论：
该研究首次全景式描绘了意大利儿科IMID生物制剂的使用版图，揭示了三个关键发现：其一，用药率激增反映临床对生物制剂疗效的认可，但年龄和性别差异提示治疗可及性仍需优化；其二，JIA患者更高的治疗持续性可能源于疾病慢性特征与药物应答良好，而IBD患者更频繁的停药或与治疗目标（如黏膜愈合）达成相关；其三，建立的分布式数据库网络为开展罕见不良反应（如严重感染）研究提供了可行平台。

研究创新性体现在方法学层面：通过开发儿科特异的PDD计算模型，解决了儿童用药评估标准化的难题；而多区域数据整合策略则为罕见病药物流行病学研究提供了范本。局限性包括缺乏体重实测数据导致的剂量估算偏差，以及未纳入canakinumab等特定生物制剂。未来应通过链接临床注册数据，进一步探究停药原因与长期预后。

这项来自意大利的大规模真实世界证据表明，生物制剂已成为儿科IMID治疗的支柱手段，其安全性监测体系的有效建立将直接影响临床决策。研究结果不仅为欧洲药品管理局（EMA）的儿科用药监管提供数据支持，也为其他国家开展类似药物警戒研究提供了方法学参考。随着生物类似药进入市场，该数据库网络将持续发挥药物经济学和比较效果研究的重要作用。