慢性REM睡眠剥夺与消退学习对大鼠恐惧条件模型中冻结行为及BDNF和GSK-3β表达的性别差异研究

本研究针对创伤后应激障碍（PTSD）模型中的性别差异问题，通过慢性快速眼动（REM）睡眠剥夺（SD）和消退学习干预，探究其对大鼠冻结行为（PTSD样行为）及前额叶皮层脑源性神经营养因子（BDNF）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）表达的影响。研究发现REM SD可显著降低雄性大鼠的冻结行为，效果与消退学习相当，且两者联用效果更佳；BDNF在雌雄中变化一致，而GSK-3β仅雌性显著变化。该研究为PTSD的性别特异性治疗提供了新思路。

　　

睡眠障碍与精神疾病的关系一直是神经科学领域的研究热点，其中快速眼动睡眠（REM）剥夺对情绪和认知功能的负面影响已被广泛报道。然而，关于REM睡眠剥夺是否对创伤后应激障碍（PTSD）样行为具有改善作用，尤其是性别差异的影响，此前尚未有系统研究。恐惧条件反射是建立PTSD动物模型的经典方法，通过足底电击与声音配对诱导冻结行为（freezing），而消退学习（extinction learning）则通过非强化声音刺激减轻该行为。脑源性神经营养因子（BDNF）和糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）作为调控学习记忆的关键分子，其在此过程中的作用机制尚不明确。

为解决上述问题，伊朗伊斯兰阿扎德大学科学研究分支的研究团队开展了一项创新性研究。该研究通过14天慢性REM睡眠剥夺（6小时/天）和消退学习干预，分析雌雄大鼠在恐惧条件反射模型中的行为变化及前额叶皮层BDNF和GSK-3β表达差异。研究采用经典恐惧条件反射范式（3次0.8 mA足底电击与75 dB声音配对）建立PTSD样模型，消退训练则仅使用声音刺激。

关键技术方法
实验选用90只Wistar大鼠（雌雄各半），分为对照组、恐惧条件反射组、消退学习组、REM SD组及联合干预组。行为学检测包括冻结行为、 locomotor activity（自主活动）和 rearing（站立行为）。分子水平分析采用Western blot检测前额叶皮层BDNF和GSK-3β表达。疼痛阈值通过辐射热刺激法评估。

研究结果

Freezing behavior

• 恐惧条件反射显著增加雌雄大鼠冻结时间（P < 0.001）
• REM SD使两性冻结行为减少，雄性效果更显著（P < 0.001）
• 消退学习与REM SD联用在雄性中呈现协同效应，雌性中则弱于单独消退

Locomotor activity与rearing

• 所有雄性组自主活动和站立行为均降低
• 雌性行为活跃度普遍高于雄性

Pain threshold

• 仅雄性恐惧条件反射组疼痛阈值升高

BDNF与GSK-3β表达

• BDNF在恐惧条件反射后两性均下降，消退学习使其回升
• GSK-3β仅在雌性中随恐惧条件反射升高，消退学习可逆转

讨论与结论
该研究首次揭示REM SD对PTSD样行为的性别依赖性调控：在雄性大鼠中，REM SD的疗效与消退学习相当，且两者联用效果更佳，提示REM睡眠调节可能成为雄性PTSD的潜在治疗靶点。分子机制上，BDNF的跨性别一致性变化表明其可能不直接介导行为差异，而GSK-3β的雌性特异性调控暗示性别差异的潜在信号通路。

研究创新性体现在三方面：

1. 发现REM SD具有类似消退学习的治疗潜力
2. 揭示GSK-3β是雌性恐惧记忆调控的特异性分子
3. 为PTSD的性别个性化治疗提供实验依据

该成果发表于《Physiology》，为理解睡眠-记忆-性别三方互作提供了重要数据。未来研究可进一步探索REM SD时长阈值及GSK-3β性别差异的下游机制。作者Amir-Ehsan Sajadi、Mehrnaz Azad Yekta和Salar Vaseghi强调，BDNF与GSK-3β的差异性调控网络可能是开发性别特异性精神疾病疗法的关键突破口。