小鼠模型中博来霉素与香烟提取物重复给药诱导肺纤维化合并肺气肿的实验建模研究

本研究针对吸烟相关特发性肺纤维化(IPF)合并肺气肿(CPFE)的病理机制研究空白，通过建立小鼠CPFE模型，采用重复博来霉素(BLM)气管内给药联合香烟提取物(CSE)鼻腔给药，证实该模型可同时诱发肺纤维化(Ashcroft评分↑、α-SMA↑)和肺气肿(MLI↑)，为表型导向治疗策略开发提供重要平台。

　　

吸烟与特发性肺纤维化(IPF)的关联早已被流行病学数据证实，但更令人警惕的是，41-83%的IPF患者同时存在吸烟史。这种关联不仅加速肺功能下降，还催生了一种独特的临床综合征——肺纤维化合并肺气肿(CPFE)。2005年首次被定义的CPFE，以男性为主、严重运动性呼吸困难、弥散功能降低为特征，更棘手的是其肺癌风险显著高于单纯IPF或肺气肿患者。然而，由于临床研究中CPFE患者常被排除，其病理机制和治疗策略长期处于"盲区"。

为破解这一困局，天主教大学医学院的研究团队在《Pulmonary Pharmacology》发表研究，创新性地通过重复博来霉素(BLM)气管内给药联合香烟提取物(CSE)鼻腔暴露，成功构建了同时模拟人类CPFE病理特征的小鼠模型。

研究采用三大关键技术：

1. 动物模型构建：对8周龄雌性C57BL/6J小鼠进行3次BLM(2U/kg)气管内喷雾，CPFE组加用每周2次CSE鼻腔给药
2. 多维度评估：通过支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞计数、炎症因子(IL-6/TGF-β1)、纤维化标志物(羟脯氨酸/胶原1)检测
3. 病理学分析：采用Ashcroft评分评估纤维化程度，平均线性截距(MLI)量化肺气肿

【Mice and model establishment】
研究设计控制组(n=9)、IPF组(n=15)和CPFE组(n=15)，通过调整CSE给药频率(原方案5次/周改为2次/周)成功解决模型动物体重过度下降问题。

【Repeated bleomycin administration induces airway inflammation】
BALF分析显示BLM组总细胞数显著增加(以巨噬细胞为主)，CPFE组增幅更显著且淋巴细胞比例升高。炎症因子检测发现IL-6、TGF-β1及MMP3/8在BLM组均升高，而CPFE组呈现独特升高模式。

【Results】
关键发现包括：

1. 纤维化指标：BLM组羟脯氨酸含量、Ashcroft评分、α-SMA和胶原1表达均显著升高
2. 肺气肿特征：CPFE组MLI显著增大，肺组织结构破坏明显
3. 协同效应：CSE暴露加剧BLM诱导的炎症反应，促进肺气肿形成

【Discussion】
该研究首次证实重复BLM给药联合CSE暴露可稳定模拟CPFE两大核心病理特征：

• 纤维化方面：维持了UIP(普通型间质性肺炎)样改变，持续表达α-SMA和胶原1
• 气肿方面：通过MLI证实CSE显著增强肺泡结构破坏

这一模型的建立具有三重意义：

1. 机制研究：为阐明吸烟如何改变IPF病理进程提供实验平台
2. 治疗探索：支持针对不同表型(纤维化主导vs气肿主导)开发精准治疗策略
3. 临床转化：弥补现有抗纤维化药物(如吡非尼酮)在CPFE患者中疗效证据不足的缺陷

研究同时揭示，CSE可能通过上调MMP3/8加剧细胞外基质重塑，这为未来靶向治疗提供潜在分子靶点。值得注意的是，模型成功模拟了CPFE患者的典型生理特征——在限制性通气障碍基础上叠加弥散功能障碍，这种"双病理"特征或是其临床预后更差的关键原因。

该研究的创新性在于突破传统单病理模型局限，但作者也指出，人类CPFE的性别差异(男性主导)在雌性小鼠模型中未能体现，未来需通过性别比较研究完善模型。此外，关于抗纤维化药物在气肿共存情况下是否保持疗效，仍需借助该模型进行系统药效评价。