Anemoside B4通过重塑肠道菌群代谢激活AhR通路抑制氧化应激和NLRP3炎症小体改善溃疡性结肠炎

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗中药物耐受性和副作用问题，通过动物模型和微生物组学技术，揭示天然产物Anemoside B4(AB4)通过调节肠道菌群（如增加Lactobacillus丰度）促进短链脂肪酸(SCFAs)代谢产物丁酸(BA)生成，进而激活芳香烃受体(AhR)通路，抑制ROS/NLRP3炎症小体激活，显著改善DSS诱导的UC症状。该研究为靶向菌群-代谢物-免疫轴治疗UC提供了新策略。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性肠道炎症性疾病，全球发病率逐年攀升，其典型病理特征包括肠道屏障破坏、氧化应激和过度炎症反应。尽管现有药物如氨基水杨酸能缓解症状，但长期使用易产生耐受性和肝肾毒性。近年来，肠道菌群失调与UC的关联成为研究热点，尤其是菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)的免疫调节作用备受关注。然而，如何通过天然产物精准调控菌群-宿主互作以治疗UC，仍是亟待解决的科学问题。

中国研究团队在《Redox Biology》发表的最新研究，首次系统阐明了中药活性成分Anemoside B4(AB4)通过"菌群-代谢物-免疫"轴治疗UC的多层次机制。研究采用DSS诱导的小鼠UC模型，结合16S rRNA测序、非靶向代谢组学、粪菌移植(FMT)和肠道类器官培养等技术，发现AB4能显著重塑肠道菌群结构，特异性富产丁酸(BA)的Lactobacillus菌群。代谢组学分析证实BA作为关键效应分子，通过激活芳香烃受体(AhR)显著抑制活性氧(ROS)产生和NLRP3炎症小体活化，从而改善肠道屏障功能。

关键技术方法
研究团队建立DSS诱导的C57BL/6小鼠UC模型，设置对照组、模型组、AB4低/高剂量组(50/100 mg/kg)和阳性药5-ASA组。通过伪无菌小鼠和FMT实验验证菌群依赖性机制，采用LC-MS进行粪便代谢组学分析，流式细胞术检测ROS水平，Western blot分析NLRP3通路蛋白表达，并构建肠道类器官模型验证BA的直接作用。

主要研究结果

3.1 AB4减轻DSS诱导的UC症状
AB4治疗显著改善小鼠体重下降、腹泻和血便症状，结肠长度缩短减少50%，组织学评分显示炎症浸润和隐窝结构破坏明显缓解。

3.2 AB4抑制炎症并保护肠屏障
AB4使促炎因子TNF-α、IL-6、IL-17和IL-1β表达降低2-3倍，同时上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和黏蛋白Muc-2的表达。

3.3-3.4 肠道菌群重塑
16S rRNA测序显示AB4恢复α/β多样性，使Lactobacillus相对丰度提升5.8倍，功能预测表明菌群变化与氧化还原通路密切相关。

3.5-3.6 代谢组学与机制解析
非靶向代谢组学鉴定出73种差异代谢物，BA和丙酸(PA)水平在AB4组升高4.2倍。BA通过激活AhR抑制ROS生成(降低68%)，下调MPO活性并提升SOD/GSH水平，同时使NLRP3、ASC和Caspase-1蛋白表达减少60%-75%。

3.7-3.8 菌群依赖性验证
FMT实验证实AB4的疗效依赖于菌群调节，受体小鼠移植AB4供体菌群后，BA水平回升3.5倍，AhR激活使结肠病理评分改善40%。

3.9-3.10 类器官与靶点验证
肠道类器官实验显示BA(8 μM)直接抑制DSS诱导的IL-1β分泌(降低55%)，AhR拮抗剂Stemregenin 1完全阻断AB4和BA的治疗效果，证实AhR是核心靶点。

研究意义与展望
该研究首次揭示AB4通过"菌群-BA-AhR"轴治疗UC的分子机制：① 阐明AB4特异性富集Lactobacillus促进BA生成的菌群调控作用；② 发现BA作为AhR天然配体抑制ROS/NLRP3通路的全新机制；③ 证实AhR激活是改善肠屏障功能的关键靶点。相较于传统5-ASA药物，AB4具有多靶点、低毒性的优势，肠道类器官模型为临床转化提供可靠工具。未来研究可进一步优化AB4给药方案，探索其与益生菌的协同效应，为UC的精准治疗开辟新途径。