USP10通过稳定胞质Mfn2调控线粒体形态功能保护心脏免受压力超负荷诱导的病理性肥厚

推荐：本研究揭示了去泛素化酶USP10在压力超负荷诱导的病理性心肌肥厚中的关键作用。研究人员通过RNA测序发现USP10显著下调，并通过AAV9介导的心脏特异性过表达证实USP10可通过稳定线粒体融合蛋白Mfn2改善线粒体形态功能异常和心脏功能。该研究为心衰治疗提供了新靶点，发表于《Redox Biology》。

　　

线粒体形态功能异常是病理性心肌肥厚和心衰的重要特征，但调控这一过程的分子机制尚不明确。西安交通大学的研究团队在《Redox Biology》发表的研究首次揭示，去泛素化酶USP10通过稳定胞质中的线粒体融合蛋白Mfn2，维持线粒体稳态，从而对抗压力超负荷诱导的心脏损伤。

研究采用RNA测序技术筛选出在压力超负荷心肌中显著下调的USP10，并通过临床样本证实其表达水平与心衰严重程度呈负相关。团队构建了心脏特异性USP10过表达的AAV9载体和Mfn2条件性敲除小鼠，结合免疫共沉淀-质谱联用技术、亚细胞组分分离、泛素化修饰分析等方法，系统阐明了USP10-Mfn2调控轴的作用机制。

研究结果显示：1）USP10是压力超负荷心肌中最显著下调的去泛素化酶，其表达与心功能参数正相关；2）USP10过表达可改善线粒体形态异常（抑制过度分裂）、增强氧化磷酸化能力（OCR提升）、减轻心肌肥厚和纤维化；3）机制上，USP10通过其UCH结构域中的His-679位点直接结合胞质Mfn2，特异性去除K11/K48连接的泛素链，阻止蛋白酶体降解途径；4）转录因子Yy1的翻译受损导致USP10转录下调，构成压力超负荷下USP10-Mfn2轴功能紊乱的上游事件。

该研究创新性地发现：1）首次报道USP10对线粒体蛋白的"胞质保护"模式，即在Mfn2转运至线粒体前就通过去泛素化维持其稳定性；2）阐明His-679是USP10催化活性的关键位点；3）揭示Yy1-USP10-Mfn2级联反应是心肌肥厚中线粒体功能障碍的核心机制。这些发现为心衰治疗提供了精准干预靶点，USP10激动剂或可成为改善心肌能量代谢的新策略。研究采用的AAV9介导的心脏特异性基因治疗策略，也为临床转化提供了重要参考。