大麻提取物对生育力影响的临床前评估：基于雌雄Wistar大鼠的多剂量研究

本研究针对大麻提取物(Cannabis sativa extract, CSE)的潜在生殖毒性争议，通过标准化动物实验评估其对雌雄Wistar大鼠生育力及早期胚胎发育的影响。研究团队采用160.32 mg/mL浓度CSE，设置0.28-56 mg/kg/bw梯度剂量，通过临床检查、生化分析、精子形态学及组织病理学等多维度评估。结果显示所有剂量均未显著改变性激素水平、生殖器官形态或胚胎植入，证实CSE在测试范围内无生殖毒性，为医用大麻安全性提供重要数据支撑。

　　

随着医用大麻在全球范围内的合法化推进，关于其主要活性成分Δ⁹-四氢大麻酚(THC)和 cannabidiol (CBD) 的生殖安全性争议持续发酵。既往研究表明，某些大麻素可通过内源性大麻素系统(ECS)调控下丘脑-垂体-性腺轴，可能干扰精子发生、卵泡成熟等关键生殖过程。然而，现有数据多集中于单一成分研究，缺乏对全谱系大麻提取物的系统评估，这给临床用药指导带来显著挑战。

针对这一科学问题，来自联邦大学大杜拉多斯分校与GreenCare Pharma的研究团队在《Reproductive Toxicology》发表了一项突破性研究。该工作采用Chemotype III型大麻（CBD优势型，THC<0.3%）经超临界CO₂萃取制备标准化提取物(CSE)，建立包含140只Wistar大鼠（雌雄各半）的动物模型，严格遵循OECD指南设计35天给药方案。通过创新性地整合临床毒理学、生殖内分泌学和组织形态计量学方法，首次全面解析CSE对哺乳动物生殖系统的多维度影响。

关键技术方法包括：1）基于超临界流体萃取技术制备标准化CSE；2）按生殖毒理学规范建立7组剂量队列（含安慰剂对照）；3）采用酶联免疫吸附试验(ELISA)定量血清性激素；4）计算机辅助精子分析(CASA)系统评估精子参数；5）苏木精-伊红(H&E)染色结合组织病理学评分系统分析睾丸结构。

【General appearance and mortality rate】
所有给药组动物均保持正常活动度与生理状态，无死亡案例，证实CSE在测试剂量内无急性毒性。

【Final body weight and organ weight】
体重增长曲线与生殖器官（睾丸、附睾、卵巢）相对重量在各组间无统计学差异，排除CSE对能量代谢的干扰。

【Sex hormone levels】
ELISA检测显示雌鼠的雌二醇(E2)、孕酮(P4)，雄鼠的睾酮(T)和促卵泡激素(FSH)水平均维持基线波动范围，提示CSE不干扰下丘脑-垂体反馈调节。

【Spermatogenesis parameters】
尽管28 mg/kg组出现生精小管直径轻微减小（p=0.047），但CASA数据显示精子密度、活力和畸形率等核心指标未受影响，证实生殖功能完整性得以保留。

【Female fertility and embryo implantation】
胚胎着床率与黄体计数在发情周期各阶段保持稳定，最高剂量组（56 mg/kg）的活胎率与对照组无差异，且未观察到胎仔形态异常。

讨论部分指出，本研究首次证实CBD优势型CSE在宽剂量范围内（相当于人体等效剂量20倍）不损害哺乳动物生殖功能。这一发现挑战了传统认为大麻素必然干扰生殖的观点，可能与其低THC特性及全谱成分的协同效应有关。值得注意的是，研究采用的35天给药周期完整覆盖大鼠生精上皮更新周期（约12天），且通过妊娠第7天子宫检查捕捉早期胚胎丢失，实验设计具有高度时效敏感性。

结论强调，当前数据支持CBD优势型CSE在规范用药条件下的生殖安全性，但作者建议后续研究应关注：1）THC/CBD不同比例配方的差异效应；2）跨物种药代动力学验证；3）子代远期发育追踪。该成果为医用大麻的合理使用提供关键毒理学依据，对指导慢性疼痛患者等长期用药人群具有重要临床意义。