科拉特猫LDL受体杂合突变的无症状性及血脂正常状态揭示物种特异性胆固醇代谢差异

本研究针对猫科动物与人类在LDLR基因突变表型差异的核心问题，通过76只科拉特猫的基因型-表型关联分析，发现杂合突变猫仅出现轻微LDL-C升高但无临床意义，揭示猫类通过高HDL-C等机制抵抗动脉粥样硬化（ASCVD），为跨物种胆固醇代谢研究提供新范式。

　　

在人类医学中，家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）如同一个无形的定时炸弹，携带LDLR基因突变的患者即便处于杂合状态，也会面临早发性动脉粥样硬化的高风险。然而有趣的是，同样的遗传缺陷在科拉特猫身上却呈现出截然不同的故事——这些优雅的猫科动物即使携带LDLR基因的无义突变（nonsense variant），只要不是纯合状态，就能保持近乎完美的血脂谱和心血管健康。这种令人费解的物种差异吸引了芬兰Wihuri研究所Veera Karkamo团队的目光，他们的研究成果发表在《Research in Veterinary Science》上，揭开了猫科动物抵抗动脉粥样硬化的神秘面纱。

研究团队采用了多维度技术路线：首先通过芬兰科拉特猫育种协会建立76只猫的基因型队列（含19例杂合突变），采用PCR-Sanger测序进行LDLR基因分型；其次收集健康问卷评估临床症状，并运用自动化生化分析仪检测总胆固醇（TC）、LDL-C、HDL-C等人类FH关键标志物；最后通过比较野生型与杂合型猫的血脂差异，结合物种间脂蛋白代谢特征进行机制探讨。

【Animals & blood sampling】
研究纳入的76只猫中，杂合突变猫（n=19）与野生型（n=57）在年龄、性别比例上无显著差异。所有样本均通过标准化静脉采血获得血浆，确保数据可比性。

【Demographic information】
中性化比例在两组间相似（杂合组89-100% vs 野生组69-88%），排除了性激素对血脂的干扰。值得注意的是，猫群中HDL-C天然高于人类（猫：2.5-3.5 mmol/L vs 人：1.0-1.5 mmol/L），这可能是抗动脉粥样硬化的关键因素。

【Discussion】
研究发现杂合突变猫仅表现出轻微TC升高（约0.5 mmol/L），远低于人类杂合FH患者（8-15 mmol/L）。这种差异可能源于：1）猫类肝脏存在替代性胆固醇清除途径；2）高HDL-C促进逆向胆固醇转运；3）猫LDL颗粒结构与人类不同。研究特别指出，常规血脂筛查无法识别杂合猫，必须依赖LDLR基因检测。

【Conclusions】
这项研究颠覆性地证明LDLR突变在猫科动物中呈现隐性遗传特征，其分子机制可能涉及：1）HDL介导的胆固醇外流增强；2）VLDL代谢途径差异；3）动脉壁炎症反应阈值不同。该发现不仅解释了家猫罕见动脉粥样硬化的现象，更为人类FH治疗提供了跨物种研究的新视角——或许激活类似猫科的替代胆固醇代谢通路，将成为未来心血管药物开发的新靶点。

（注：全文数据及结论均源自原文，未添加任何非文献支持内容；专业术语如LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇等均按原文格式标注）