综述：靶向CDK的癌症治疗：PROTAC和分子胶的进展

这篇综述系统阐述了细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在癌症中的调控机制，重点介绍了蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶(Molecular Glues)这两种新兴技术如何通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解CDK蛋白，克服传统抑制剂在耐药性和脱靶效应方面的局限。文章详细解析了CDK4/6-RB通路、CDK1/2/7/9/12等关键靶点的分子特征，及其在转录调控、DNA损伤修复(DDR)和表观遗传重塑中的双重作用，为精准肿瘤学提供了创新策略。

　　

背景

细胞周期作为调控细胞生长与分裂的核心过程，其异常激活是癌症的典型特征。CDK与细胞周期蛋白(Cyclin)形成的复合物如同精密计时器，有序推动细胞穿越G₁、S、G₂和M期。其中CDK4/6-视网膜母细胞瘤蛋白(RB)通路尤为关键——当生长因子信号激活D型Cyclin时，CDK4/6磷酸化RB蛋白，释放E2F转录因子驱动G₁/S期转换。值得注意的是，CDK不仅调控细胞周期，还通过磷酸化RNA聚合酶II(Pol II)参与转录延伸，如CDK9-cyclin T复合物(P-TEFb)可解除转录暂停，而CDK12/13则维持DNA损伤应答(DDR)基因表达。这种多功能性使得CDK成为抗癌治疗的"阿喀琉斯之踵"。

细胞周期蛋白与癌症进展

CDK4/6抑制剂如帕博西尼(Palbociclib)通过阻断RB磷酸化诱导G₁期停滞，但在RB1缺失的胶质母细胞瘤中疗效受限。更复杂的是，CDK还通过表观遗传调控影响癌症干细胞(CSCs)特性：CDK7/9维持干细胞转录网络，CDK12则通过组蛋白修饰影响染色质开放性。在MYC驱动型肿瘤中，CDK1的缺失会引发"有丝分裂灾难"，而CDK2通过稳定Cyclin E加速基因组不稳定性——约30%乳腺癌存在CCNE1基因扩增，其截短变体更能抵抗FBXW7介导的降解。

CDK靶向治疗策略

传统泛CDK抑制剂如Flavopiridol因选择性差而临床受限。PROTAC技术通过双功能分子一端结合CDK（如Palbociclib衍生物），另一端招募E3泛素连接酶（如CRBN或VHL），诱导靶蛋白降解。TMX-2039能同时降解CDK2/5，而基于Cortistatin A的PROTAC可选择性清除CDK8。分子胶则更精巧——(R)-CR8通过重塑CDK12-DDB1相互作用界面，促使cyclin K降解。这些技术不仅能清除突变型CDK，还可破坏其支架功能，对"不可成药"靶点如转录因子效果显著。

临床转化挑战

尽管CDK9-PROTAC在HER2⁺乳腺癌模型中显示强效抗肿瘤活性，但组织特异性E3连接酶表达差异可能影响疗效。最新临床前研究表明，双靶点降解剂如CDK4/6/Helios-PROTAC可通过协同作用克服耐药。值得注意的是，CDK5在阿尔茨海默病中通过p25片段引发tau蛋白过度磷酸化，其降解剂开发为神经退行性疾病提供了新思路。未来需优化PROTAC的药代动力学特性，并探索与PARP抑制剂等联合方案的合成致死效应。