昼夜节律调控移植免疫：时钟基因重编程改善造血干细胞移植后移植物抗宿主病

Hou等人在《Cell》发表的研究揭示了昼夜节律时序对allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）后aGVHD（急性移植物抗宿主病）的关键影响。通过小鼠模型和204/543例临床队列分析，发现早晨输注干细胞可降低IL-1α介导的炎症反应，显著改善GVHD无复发生存。这项零成本干预策略为移植免疫优化提供了新范式。

　　

在血液系统恶性肿瘤治疗领域，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）犹如一把双刃剑——虽能根治疾病，却常伴随致命的移植物抗宿主病（GVHD）。尽管免疫抑制剂不断升级，急性GVHD（aGVHD）仍是导致移植失败的主因之一。当科学家们将目光聚焦于药物开发时，浙江大学和法国圣安东尼医院的研究团队另辟蹊径，从生物钟的角度揭开了免疫调控的新篇章。

这项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》的研究，通过整合小鼠模型与多中心临床数据，首次证实干细胞输注时间与aGVHD发生率存在昼夜节律依赖性。研究人员发现，在患者生物钟的"安静期"（早晨）输注干细胞，可使aGVHD发生率降低40%，其机制与IL-1α（白细胞介素-1α）介导的T细胞活化抑制密切相关。这一发现不仅为GVHD防治提供了零成本的时序优化方案，更开创了"时间免疫学"在移植领域的新应用。

关键技术方法
研究采用Per1/2基因敲除小鼠和视交叉上核（SCN）损毁模型验证内源性生物钟作用，通过204例单中心队列和543例多中心队列进行临床验证。运用流式细胞术分析T细胞活化标志物，ELISA检测IL-1α等炎症因子，并采用多变量回归模型控制混杂因素。

研究结果

昼夜节律与GVHD的时空关联
小鼠实验显示，夜间（啮齿类动物活动期）输注干细胞会引发更严重的aGVHD，伴随IL-1α水平升高2.3倍。临床数据分析发现，下午2点前输注的患者3级aGVHD发生率仅为11.8%，显著低于晚间输注组（28.5%）。

IL-1α的核心调控作用
通过抗体中和实验证实，IL-1α是连接昼夜节律与GVHD的关键分子。早晨输注组患者IL-1α基线水平较晚间组低62%，且与CD8⁺ T细胞IFN-γ分泌呈负相关（r=-0.73）。

临床转化的普适性
在包含不同预处理方案（清髓/非清髓）和GVHD预防方案（他克莫司/甲氨蝶呤）的亚组分析中，早晨输注的获益保持一致（HR=0.51，95%CI 0.39-0.67）。

结论与展望
该研究确立了宿主生物钟作为GVHD调控"新靶点"的地位，提出将干细胞输注时间纳入移植标准操作流程的革新性建议。未来研究需探索：①冷冻干细胞是否保持节律敏感性；②IL-1α拮抗剂与时间疗法的协同效应；③昼夜节律对慢性GVHD和免疫重建的影响。这项成果为肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病等领域的时间生物学研究提供了范式转移，标志着临床医学正步入"精准时序"的新纪元。