N-羟基邻苯二甲酰亚胺介导氢原子转移实现羧酸直接氢化脱羧的突破性研究

研究人员针对羧酸脱羧反应依赖酸预活化、贵金属催化剂等问题，开发了N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)介导的氢原子转移(HAT)新策略，实现了无过渡金属/光催化剂的化学选择性氢化脱羧。该温和方法具有广谱底物适用性，成功将复杂药物分子和天然产物中的羧基转化为烷基，为功能分子修饰提供了革新工具。

　　

在有机合成领域，羧酸的脱羧转化一直是个"戴着镣铐跳舞"的过程。传统方法要么需要预先将羧酸活化为活性酯或酸酐，要么依赖昂贵的钯、镍等过渡金属催化剂，甚至还需光催化体系辅助。这些限制就像横亘在化学家面前的三座大山：繁琐的预活化步骤增加合成成本，贵金属残留影响药物安全性，而苛刻的光照条件则制约了工业化应用。

针对这一挑战，一项发表于《The Journal of Organic Chemistry》的研究带来了破局之道。研究人员独辟蹊径地利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)这一廉价有机小分子作为氢原子转移(HAT)介质，开发出首例无需过渡金属和光催化剂的羧酸直接氢化脱羧体系。这个如同"分子剪刀"般的系统，能在温和条件下精准剪除羧基并替换为氢原子，成功将伯、仲、叔羧酸一律转化为相应的烷烃。更令人称奇的是，该方法对硝基、卤素甚至烯烃等敏感基团展现出惊人的耐受性，犹如在分子丛林中进行了一场精准的"外科手术"。

研究团队采用的关键技术包括：1）通过自由基捕获实验和同位素标记验证HAT机制；2）利用核磁共振氢谱(¹H NMR)和质谱(MS)追踪反应进程；3）对20余种药物分子进行后期修饰验证普适性。

【反应机制解析】
电子顺磁共振(EPR)检测到稳定的NHPI自由基信号，结合动力学同位素效应(KIE)研究，证实反应通过NHPI介导的氢原子转移路径进行。该过程如同分子间的"接力赛"，NHPI首先从硅烷捕获氢原子，再将氢原子传递给羧酸自由基中间体。

【底物范围拓展】
从简单的苯甲酸到结构复杂的双氯芬酸、吉非罗齐等药物分子，体系均能以65-92%的收率实现脱羧。特别值得注意的是，含有β-手性中心的布洛芬衍生物能完全保持立体构型，证明反应的非立体干扰特性。

【应用价值验证】
在雌二醇、薄荷醇等天然产物的修饰中，该方法成功实现羧基的定点去除而不影响其他官能团。这种"精准手术刀"特性使其在复杂分子改造中展现出独特优势，为药物研发提供了新的结构简化策略。

这项研究的意义远超出方法学本身。其开创性地证明：简单有机分子可替代传统贵金属催化剂实现重要转化，为绿色化学合成树立了新范式。就像化学家们突然发现，原来一直追求的"点石成金"术，可能就藏在那些被忽视的基础试剂中。这种思维突破或将激发更多关于有机小分子催化潜力的探索，推动合成化学向着更经济、更环保的方向发展。