钯/降冰片烯协同催化糖烯1,2-位功能化高效构建C-烷基糖苷的创新策略

本研究针对C-烷基糖苷合成效率低、区域选择性控制难的问题，开发了Pd/NBE（降冰片烯）催化的Catellani反应新体系，实现了糖烯与烷基卤化物的直接偶联。该方案具有优异的官能团耐受性和100%区域选择性，为生物活性糖苷分子库构建提供了革新性工具。

　　

在天然药物研发领域，C-烷基糖苷作为抗生素、抗癌剂等核心药效团，其合成效率长期受限于传统方法的区域选择性差、保护基操作繁琐等问题。尤其当涉及复杂烷基链引入时，现有方法往往需要多步保护和活化步骤，导致合成路线冗长、总收率骤降。这一瓶颈严重制约了结构多样性糖苷化合物的快速获取，阻碍了构效关系研究的深入。

针对这一挑战，研究人员创新性地将Catellani反应（一种通过钯/降冰片烯协同催化实现多组分偶联的策略）拓展至糖化学领域。通过精确调控Pd⁰/Pd^II氧化还原循环与降冰片烯(NBE)的临时配位作用，成功实现了糖烯C1-C2键的选择性断裂与重组。该策略无需预先活化糖环羟基，直接以商品化烷基卤化物为偶联伴侣，在单一反应容器中完成糖苷键构筑与烷基化修饰。

关键技术包括：1）Pd⁰(dba)₂/膦配体催化体系优化；2）降冰片烯介导的接力催化机制；3）DFT计算辅助反应路径设计；4）核磁共振氢谱(¹H NMR)与质谱(MS)联用结构确证。

【反应体系开发】
通过系统筛选发现Pd(OAc)₂/P(o-Tol)₃组合在1,4-二氧六环中可实现82%转化率，控制实验证实NBE对抑制β-消除副产物至关重要。

【底物普适性】
测试28种烷基溴化物（含酯基、烯烃等敏感基团）均保持>90%区域选择性，其中胆固醇衍生物获得92%分离收率，突破性地实现了大位阻底物偶联。

【机理研究】
同位素标记实验与动力学研究表明，糖烯3-位氢通过σ-键复分解参与金属环中间体形成，这是实现C1选择性官能化的关键。

该研究不仅将Catellani反应的应用边界推进至糖类化合物，更建立了"一锅法"构建复杂糖苷的新范式。其重要意义体现在：1）临床候选药物中常见叔丁基、环丙基等片段均可直接引入；2）反应对氧气/水分不敏感，具备工艺放大潜力；3）为糖基化位点选择性修饰提供新思路。相关成果发表于《The Journal of Organic Chemistry》，为糖类药物研发提供了强有力的合成工具。