Akt持续激活通过p21waf1介导的细胞衰老抑制食管胃结合部腺癌凋亡的机制研究

本研究聚焦食管胃结合部腺癌（AEG）预后差于胃非贲门癌（GNCC）的临床难题，通过对比病理特征与分子标记，结合MKN74细胞模型过表达活性/失活Akt及突变β-catenin的实验，揭示Akt/GSK-3β/β-catenin轴通过p53非依赖的p21waf1稳定化诱导细胞衰老，进而抑制凋亡并促进AEG进展的机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

研究背景与意义
食管胃结合部腺癌（Adenocarcinoma of the esophagogastric junction, AEG）近年来在发达国家发病率持续攀升，其5年生存率不足30%，显著低于胃非贲门癌（GNCC）。尽管已知胃食管反流病（GERD）和幽门螺杆菌感染是主要诱因，但AEG进展的分子机制仍不明确。更棘手的是，临床数据显示AEG患者总体生存率（OS）更差，却缺乏有效的靶向策略。这一现状促使研究者深入探索AEG特有的分子特征，尤其是PI3K/Akt通路——该通路在多种癌症中调控细胞存活与代谢，但其在AEG中的作用鲜有报道。

研究设计与方法
日本北里大学医院的研究团队回顾性分析了2010-2022年982例AEG和GNCC手术样本的临床数据，筛选72例进行分子标记检测。通过免疫组化评估凋亡标志物（如cleaved PARP1）、增殖指标及Akt通路相关蛋白（pAkt、pGSK-3β、核β-catenin）表达。体外实验采用MKN74胃癌细胞系，构建稳定过表达活性Akt（myr-Akt）、失活Akt（MAA-Akt）及突变β-catenin（mt-β-cat）的模型，结合顺铂（CDDP）处理，分析细胞衰老（SA-β-gal染色）、凋亡（BCL2/BAX比值）及关键蛋白（p21^waf1、MDM2）表达变化。

研究结果

1. 临床特征差异：AEG患者OS显著低于GNCC，但无病生存期（DFS）无差异。AEG组织显示更低的凋亡率（cleaved PARP1减少）、更高的pAkt、pGSK-3β及核β-catenin水平。
2. Akt激活诱导衰老：myr-Akt细胞呈现衰老样表型，伴随MDM2上调及p53非依赖的p21^waf1稳定化，与AEG临床样本中高p21^waf1和突变p53状态一致。
3. 凋亡抵抗机制：myr-Akt细胞对CDDP诱导的凋亡不敏感，表现为高BCL2:BAX比值；而MAA-Akt细胞则相反。
4. β-catenin的独立作用：mt-β-cat细胞虽表现衰老特征，但对CDDP敏感，提示β-catenin调控凋亡的Akt非依赖性。

结论与意义
该研究首次阐明Akt持续激活通过p21^waf1介导的细胞衰老促进AEG进展的双刃剑效应：一方面衰老抑制凋亡（通过BCL2上调），另一方面协同GSK-3β/β-catenin轴和MDM2过表达驱动恶性表型。这一发现不仅解释了AEG预后差的分子基础，更为联合靶向衰老（如senolytics）和凋亡通路（如BCL2抑制剂）的治疗策略提供了理论依据。研究发表于《Tissue and Cell》，为改善AEG患者生存率开辟了新研究方向。