TiCl4介导的功能化酮酯与二氢呋喃的立体选择性串联反应：三环己氢-2H-苯并环庚呋喃的高效合成

研究人员针对多手性中心三环骨架高效构建的难题，开发了TiCl4介导的酮酯与二氢呋喃的串联反应，以优异非对映选择性（>20:1 dr）和收率（最高92%）合成了苯并环庚呋喃核心结构，并通过三氟甲磺酸金属盐催化开环拓展至苯并[7]轮烯体系，为复杂杂环药物分子设计提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，构建具有多个连续手性中心的复杂杂环骨架一直是药物开发的核心挑战。传统方法往往面临步骤冗长、立体控制困难等问题，特别是对于苯并环庚呋喃这类兼具七元环张力与呋喃氧杂环特性的三环体系。这类结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中，但其高效立体选择性合成策略仍属空白。

为解决这一难题，研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表了创新性工作。该研究设计了两阶段策略：首先通过α-酮酯与二氢呋喃的TiCl₄介导串联反应，实现[4+3]环加成/分子内酰化的一锅法转化；随后利用三氟甲磺酸铟催化酰氧基氧碳正中间体（acyloxy oxocarbenium）的开环重组，系统构建了含三个连续手性中心的六氢-2H-苯并环庚呋喃骨架。

关键技术包括：1）TiCl₄介导的低温（-78°C）串联环化；2）三氟甲磺酸金属盐（In(OTf)₃）催化酰氧基氧碳正中间体重排；3）通过核磁共振（NOESY）与单晶X射线衍射确证绝对构型。

【底物适用范围研究】
测试12种带吸电子/供电子基的α-酮酯（如对硝基苯甲酰基、噻吩基等），与2,3-二氢呋喃或5-苯基二氢呋喃反应，均以72-92%收率获得目标产物，非对映选择性普遍>20:1。晶体结构显示产物中C4-C5-C6-C7四取代环己烷呈扭曲船式构象。

【机理验证实验】
通过捕获中间体证实反应经历TiCl₄活化的烯醇式进攻、氧鎓离子形成、分子内酯化三步过程。同位素标记实验显示二氢呋喃C2位完全区域选择性开环。

【衍生化应用】
三氟甲磺酸铟催化下，产物经C-O键断裂可高效转化为苯并[7]轮烯骨架，为构建更大环系提供新途径。该策略成功应用于抗炎活性分子类似物的克级合成。

该研究的重要意义在于：1）开发了首例TiCl₄介导的酮酯/二氢呋喃串联环化体系，突破了七元杂环构建的立体控制瓶颈；2）提出的酰氧基氧碳正中间体重排机制为杂环修饰提供了普适性方法；3）所得三环骨架可作为"分子支架"快速衍生化，加速中枢神经系统药物先导化合物的发现。晶体结构揭示的扭曲环己烷构象也为理解此类杂环的构效关系提供了新视角。