Deguelin通过抑制NF-κB通路缓解骨关节炎软骨退变的机制研究与治疗潜力

【编辑推荐】针对骨关节炎（OA）中IL-1β驱动的软骨退变难题，研究人员系统探究了天然化合物Deguelin的软骨保护作用。通过体外实验证实其可抑制COX-2/iNOS表达及MMPs介导的ECM降解，机制上靶向阻断NF-κB通路；动物实验进一步验证其减轻软骨侵蚀和软骨下骨丢失的效果，为OA治疗提供了新型候选药物。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为困扰全球3亿患者的退行性关节疾病，其核心病理特征——关节软骨的不可逆损伤，至今缺乏有效的疾病修饰治疗手段。随着人口老龄化加剧，OA已成为导致中老年人运动功能障碍的首要原因。传统非甾体抗炎药仅能暂时缓解症状，且长期使用伴随严重副作用。在这一背景下，寻找能够阻断炎症级联反应、保护软骨完整性的天然化合物，成为当前研究热点。

上海自然科学基金资助的研究团队聚焦天然产物Deguelin（一种从植物中提取的鱼藤酮类化合物）的潜在治疗价值。既往研究表明，Deguelin在抗肿瘤和抑制骨吸收方面具有显著效果，但其对软骨保护的作用机制尚属空白。研究人员创新性地采用"体外机制解析+体内疾病模型"的双轨策略，系统揭示了Deguelin通过调控NF-κB信号通路抑制IL-1β诱导的软骨细胞炎症反应，并在手术诱导的OA小鼠模型中证实其软骨保护作用。该成果为OA的靶向治疗提供了新思路，相关研究发表于《Toxicology and Applied Pharmacology》。

关键技术方法包括：原代小鼠软骨细胞分离与鉴定（通过II型胶原免疫荧光确认）、CCK-8法检测细胞活性、实时荧光定量PCR（qPCR）和蛋白质印迹（Western blot）分析炎症因子及基质降解酶表达、免疫荧光观察NF-κB核转位、以及通过内侧半月板失稳（DMM）手术构建OA小鼠模型进行体内验证。

Potential cytotoxicity of deguelin on chondrocytes
研究首先确认Deguelin的安全性窗口：0-2 μM浓度处理24/48小时对软骨细胞无显著毒性（CCK-8检测）。该浓度范围显著低于其在肿瘤研究中的有效剂量，提示对软骨组织可能具有良好安全性。

Deguelin suppresses IL-1β-induced inflammatory response
在IL-1β刺激的软骨细胞中，Deguelin剂量依赖性抑制关键炎症介质COX-2（环氧化酶-2）和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）的mRNA和蛋白表达，同时降低促炎细胞因子IL-6、TNF-α的分泌。值得注意的是，2 μM Deguelin可使IL-1β诱导的COX-2蛋白表达降低76.3%，呈现强效抗炎特性。

Deguelin prevents ECM degradation in chondrocytes
Deguelin显著抑制基质降解酶MMP-3/MMP-13和ADAMTS-5的表达，同时促进胶原II和聚集蛋白聚糖（aggrecan）等ECM主要成分的合成。这种"双管齐下"的作用模式有效维持了软骨基质的代谢平衡。

Deguelin inhibits NF-κB signaling pathway activation
机制研究发现，Deguelin阻断IL-1β诱导的IκBα磷酸化降解，抑制p65核转位（免疫荧光证实），从而阻断了NF-κB信号通路的激活。该作用与经典NF-κB抑制剂BAY11-7082效果相当，但细胞毒性更低。

Deguelin ameliorates OA progression in vivo
DMM模型小鼠经Deguelin治疗后，显微CT显示软骨下骨丢失减少43%，组织学评分证实关节软骨退变程度显著减轻。体内结果与体外实验高度一致，完整验证了Deguelin的软骨保护作用。

这项研究首次阐明Deguelin通过靶向NF-κB通路调控软骨细胞炎症与基质代谢的分子机制。其创新性体现在：① 发现Deguelin在远低于抗肿瘤浓度下即可发挥软骨保护作用；② 明确其对ECM代谢"抑制降解+促进合成"的双重调节特性；③ 建立从细胞分子机制到整体动物模型的完整证据链。

从转化医学视角看，Deguelin作为天然小分子化合物，具有成药性高、安全性好的优势。该研究不仅为OA治疗提供了新的候选药物，更重要的是揭示了NF-κB通路在OA病理过程中的核心地位，为后续靶向药物开发提供了理论依据。未来研究可进一步优化给药方案，探索其与其他OA治疗手段的协同效应，加速临床转化进程。