DMAP催化异氰酸酯介导的氨基酸及肽类C端脱羧酰胺化反应：绿色高效构建修饰肽药物的新策略

研究团队针对肽类药物修饰中环境友好型合成方法的缺失，开发了DMAP催化下氨基酸/肽与异氰酸酯的脱羧酰胺化反应。该策略可在温和条件下高效构建Boc、Fmoc、Cbz保护的C端或侧链修饰产物，释放CO2为唯一副产物，为肽类药物研发提供新思路。

　　

在生物医药领域，肽类化合物因其高选择性和低毒性成为药物研发的热点。然而传统肽修饰方法常面临反应条件苛刻、保护基兼容性差等问题，特别是C端修饰需要多步反应且产生大量废弃物。如何实现高效环保的肽末端功能化，成为制约新药开发的瓶颈之一。

针对这一挑战，研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表的研究中，创新性地利用4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化体系，实现了氨基酸和肽类化合物与异氰酸酯的直接脱羧酰胺化反应。该反应在室温条件下即可进行，30分钟内以82-95%收率获得C端或侧链修饰产物，同时仅释放CO₂作为副产物。研究证实该方法对Boc（叔丁氧羰基）、Fmoc（9-芴甲氧羰基）、Cbz（苄氧羰基）等常见保护基均表现出优异兼容性，为构建结构多样的修饰肽库提供了普适性方案。

关键技术包括：1）DMAP催化体系的优化筛选；2）核磁共振(NMR)与质谱(MS)联用进行产物表征；3）同位素标记实验验证脱羧机制；4）底物范围拓展至20种天然氨基酸及二肽三肽。

【反应条件优化】通过对比12种有机碱催化效果，确定0.2当量DMAP在乙腈溶剂中最优，反应转化率可达98%。
【底物普适性】苯基异氰酸酯与丙氨酸反应时，Boc保护底物产率(94%)显著高于Fmoc(87%)，揭示保护基电子效应对反应的影响。
【机理研究】¹³C标记实验显示羧基碳原子完全转化为CO₂，证实脱羧过程为决速步骤。
【应用拓展】成功将促肾上腺皮质激素(ACTH)片段Glu-Trp-Lys的C端转化为N-苯基酰胺，证明该方法对复杂肽链的适用性。

该研究突破传统肽修饰需预活化羧基的限制，首次实现"一锅法"脱羧酰胺化。其重要意义在于：1）原子经济性反应符合绿色化学原则；2）为构建结构多样的肽类药物候选分子提供新工具；3）释放CO₂的特性可能启发生物固碳新途径。这种将基础有机化学反应用于生物大分子修饰的策略，为肽类药物研发开辟了创新思路。