芳炔插入α-五氟硫烷基酮C-Cσ键构建2-(五氟硫烷基)甲基二苯甲酮的高效合成策略

为解决含五氟硫烷基(SF5)的苄基化合物合成难题，研究人员开发了无过渡金属参与的芳炔插入α-SF5酮C-Cσ键新方法，在温和条件下高效制备21种2-(SF5)甲基二苯甲酮，其高区域选择性和官能团耐受性为药物研发提供了新砌块。

　　

在药物化学领域，五氟硫烷基(SF₅)因其独特的"超级三氟甲基"效应备受关注——该基团不仅能显著提高化合物的脂溶性和代谢稳定性，其强吸电子特性还可精准调控分子电子分布。然而，现有SF₅化合物合成方法普遍面临反应条件苛刻、底物范围有限等挑战，特别是含SF₅的苄位结构单元（具有潜在生物活性的关键药效团）的构建仍缺乏普适性策略。

针对这一瓶颈问题，研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》发表了创新性成果。该研究巧妙利用芳炔的高反应活性，实现了对α-五氟硫烷基酮中C-Cσ键的选择性插入。通过系统优化反应条件，开发出无需过渡金属催化、在温和条件下即可进行的[2+2]环加成-开环串联过程，成功构建了传统方法难以获得的2-(SF₅)甲基二苯甲酮骨架。

关键技术包括：1）芳炔原位生成技术（使用邻三甲基硅基芳基三氟甲磺酸酯作为前体）；2）低温控制区域选择性（-40°C至室温梯度反应）；3）21种底物的合成验证（涵盖电子效应差异显著的芳环衍生物）。

【反应条件优化】
通过对比不同氟化试剂和温度条件，确定以氟化铯(CsF)为最优引发剂，在THF溶剂中-40°C启动反应后升至室温，可获得82-95%的收率。控制实验证实该过程严格遵循芳炔插入机制，而非简单的亲核加成路径。

【底物适用范围】
研究系统考察了芳炔电子效应对反应的影响：富电子芳炔（如4-甲氧基取代）表现出更高反应活性（92%收率），而缺电子芳炔需延长反应时间但仍保持良好收率（78-85%）。α-SF₅酮的芳环耐受甲基、卤素、酯基等多种官能团，体现了优异的兼容性。

【机理研究】
通过¹⁹F NMR追踪反应进程，捕获到关键的四元环中间体。密度泛函理论(DFT)计算显示，C-Cσ键断裂能垒（18.3 kcal/mol）显著低于竞争性C-H插入路径（23.7 kcal/mol），从理论上解释了高区域选择性的成因。

该研究突破了传统SF₅化合物合成的限制，首次实现了通过C-Cσ键活化策略构建苄位SF₅结构。所得2-(SF₅)甲基二苯甲酮可作为新型药效团应用于先导化合物优化，其温和的无金属反应条件更符合绿色化学理念。理论计算与实验结果的相互印证，为后续发展其他σ键插入反应提供了重要参考范式。