新型香豆酮色酮类化合物的从头合成策略及其在天然产物Cristatone II全合成中的应用

研究人员针对香豆酮色酮类化合物合成效率低的问题，开发了基于Buchwald–Hartwig–Miura（BHM）芳基化和DDQ介导氧化环化的四步法从头合成路线，成功构建20种衍生物库，并完成天然产物cristatone II的七步全合成（总收率18%），为活性天然产物衍生化提供了高效工具。

　　

在天然产物化学领域，香豆酮色酮类化合物因其独特的苯并吡喃-4-酮骨架和广泛的生物活性（如抗炎、抗氧化）备受关注。然而传统提取法受限于植物资源稀缺，化学合成则面临步骤冗长、底物普适性差等挑战。尤其对于cristatone II这类结构复杂的天然产物，现有合成路线往往收率低下且难以引入结构修饰。这些瓶颈严重制约了该类化合物的药物开发进程。

为突破这一困境，研究人员设计了一种创新的四步法从头合成（de novo synthesis）策略。该工作的核心突破在于将Buchwald–Hartwig–Miura（BHM）钯催化芳基化与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）介导的氧化环化反应巧妙串联，实现了香豆酮色酮骨架的高效构建。通过系统优化反应条件，团队成功制备了20种具有不同取代模式的衍生物，底物范围涵盖电子效应迥异的芳环和杂环体系。更引人注目的是，该方法被成功应用于天然产物cristatone II的七步全合成，以商品化苯酚为起始原料获得18%的总收率，创下该化合物合成效率的新纪录。相关成果发表在《The Journal of Organic Chemistry》上。

关键技术方法包括：1）BHM钯催化C-O偶联构建关键中间体；2）DDQ介导的分子内氧化环化形成苯并吡喃酮核心；3）多步官能团转化实现cristatone II的全合成。

研究结果：

1. 反应路线设计：通过酚羟基的烯丙基醚化、BHM芳基化、Claisen重排和DDQ环化的级联反应，实现香豆酮色酮骨架的一锅法构建。
2. 底物拓展：在苯环不同位置引入甲基、甲氧基、卤素等取代基，最高分离收率达82%，证实方法的普适性。
3. 机理研究：通过同位素标记实验证实DDQ通过单电子转移（SET）机制促进环化。
4. 全合成应用：以3,5-二甲氧基苯酚为起始物，经关键中间体6-烯丙氧基-2H-色烯-2-酮，最终以18%总收率获得cristatone II。

结论与讨论：该研究不仅建立了香豆酮色酮类化合物的通用合成平台，其模块化设计更便于结构多样性拓展。cristatone II的高效全合成证实了该策略在复杂天然产物制备中的实用价值，为基于该类骨架的药物开发奠定基础。特别值得注意的是，DDQ氧化环化策略可避免传统方法所需的强酸条件，展现出优异的官能团兼容性。未来通过与其他金属催化反应的结合，有望进一步拓展该方法的合成应用边界。