VISTA免疫检查点抑制放疗诱导的抗肿瘤免疫反应：靶向髓系细胞增强放疗疗效的新策略

放疗是头颈癌等实体瘤的关键治疗手段，但会诱导髓系细胞高表达免疫抑制分子VISTA，限制T细胞功能。斯坦福大学团队通过单细胞测序(scRNA-seq)和临床前模型，证实VISTA缺失或抗体阻断可重塑髓系细胞极化，增强放疗后T细胞活化，为联合治疗提供新靶点。

　　

放疗虽能直接杀伤肿瘤细胞，却会“唤醒”一群“帮凶”——髓系来源的抑制性细胞(MDSC)。这些细胞高表达VISTA免疫检查点，像给免疫系统踩刹车般抑制T细胞功能，导致放疗效果大打折扣。头颈癌患者尤其面临这种困境，传统放疗联合PD-1抑制剂临床试验屡屡受挫，亟需破解髓系细胞介导的免疫抑制谜题。

斯坦福大学医学院放射肿瘤学系Dhanya K. Nambiar和Quynh-Thu Le团队在《Cell Reports》发表重要研究。他们发现放疗会显著增加肿瘤和血液中VISTA⁺髓系细胞浸润，而通过基因敲除或抗体阻断VISTA，能像“松开刹车”一样重塑免疫微环境：不仅让抑制性巨噬细胞重获抗肿瘤能力，还激活了干扰素信号通路，最终显著提升放疗对头颈癌、乳腺癌等多癌种的疗效。

研究采用三大关键技术：1）单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析VSIR^-/-小鼠放疗后髓系细胞转录组重塑；2）流式细胞术追踪患者放疗前后外周血VISTA⁺MDSC动态变化；3）建立MOC2、P029等头颈癌小鼠模型，测试抗VISTA抗体（含活性Fc型SG7、无Fc效应型HMBD-002）与放疗联用效果。

研究结果
放疗提升髓系细胞VISTA表达
临床样本显示头颈癌患者放疗后循环CD15⁺LOX1⁺PMN-MDSC（多形核MDSC）增加2.3倍，且VISTA平均荧光强度(MFI)升高1.8倍。小鼠模型证实放疗诱导肿瘤浸润的PMN-MDSC和M2型巨噬细胞高表达VISTA。

VISTA缺失增强放疗敏感性
VSIR^-/-小鼠放疗后肿瘤生长延迟40%，伴随CD4⁺T细胞增殖增加2倍。单细胞测序揭示其巨噬细胞高表达MHC II类分子（H2Aa、H2Ab1），抗原呈递通路显著富集。

抗体阻断实现临床转化突破
抗VISTA抗体HMBD-002联合放疗使小鼠生存期从24天延长至35.5天。机制上，组合治疗降低耗竭性CD8⁺T细胞（PD-1⁺Tim-3⁺）比例50%，同时促进IFN-γ⁺效应T细胞扩增4倍。

髓系细胞重编程是关键
放疗联合治疗组肿瘤内F4/80⁺巨噬细胞iNOS⁺M1表型增加3倍，而IL-10⁺抑制性巨噬细胞减少60%。Transwell实验证实抗VISTA可阻断放疗诱导的MDSC迁移。

讨论与意义
该研究首次阐明VISTA作为放疗诱导的髓系免疫检查点的核心作用：1）从临床样本到多癌种模型，证实VISTA阻断可克服放疗抵抗；2）单细胞分辨率揭示VISTA缺失通过激活I型干扰素信号（ISG15等）和补体通路（C1q下调）重塑髓系功能；3）为临床提供两种抗体方案——Fc效应型SG7疗效更优，而临床级HMBD-002安全性更佳。

这项发现为头颈癌等髓系细胞富集肿瘤的联合治疗指明新方向。鉴于约40%头颈癌患者对PD-1抑制剂无响应，靶向VISTA的放疗增敏策略有望填补临床空白。研究采用的pH选择性抗体（如SNS-101）已进入临床试验，其与放疗联用的转化前景值得期待。