Gpr37通过调控肠神经胶质细胞反应性影响炎症性胃肠动力障碍的严重程度

本研究针对炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)中肠神经胶质细胞(EGCs)反应性增生的调控机制，发现G蛋白偶联受体Gpr37在肌间神经丛(MP)特异性表达，通过调节NF-κB和IFN-γ信号通路影响淋巴细胞浸润、神经元活动及胃肠动力障碍。该研究为ENS炎症调控提供了新靶点，论文发表于《iScience》。

　　

研究背景
胃肠动力障碍是炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)的共同特征，其核心调控者——肠神经系统(ENS)由神经元和肠神经胶质细胞(EGCs)组成。尽管已知EGCs在炎症中会发生反应性增生(reactive gliosis)，但不同肠段和神经丛层次的EGCs是否存在功能异质性，以及特定分子如何调控这一过程仍不清楚。更关键的是，这种异质性是否直接影响肠道免疫反应和运动功能，成为困扰领域的重要问题。

研究机构与方法
斯坦福大学的研究团队通过Plp1^eGFP转基因小鼠模型，结合区域特异性RNA测序、原位杂交和免疫荧光技术，系统分析了小肠(SI)和结肠中肌间神经丛(MP)与黏膜下神经丛(SMP)的EGCs转录组差异。研究采用脂多糖(LPS)诱导的炎症模型，通过流式细胞术、qPCR和离体结肠运动实验，揭示了Gpr37在调控炎症反应中的核心作用。

研究结果

EGCs显示ENS内区域和层次的异质性
通过Plp1^eGFP小鼠的免疫组化分析发现，结肠MP的胶质细胞密度显著高于小肠MP，且MP层普遍高于SMP层。RNA测序显示50%的转录变异源于神经丛层次差异，11%源于肠段差异。关键发现是G蛋白偶联受体Gpr37特异性表达于MP层的神经节内EGCs，且在小肠表达量高于结肠。

Gpr37促进炎症中EGCs的Gfap上调
LPS处理诱导341个(小肠)和225个(结肠)基因差异表达，涉及中性粒细胞趋化和干扰素反应通路。在Gpr37^-/-小鼠中，LPS引起的胶质纤维酸性蛋白(Gfap)表达增加完全消失，证实Gpr37是反应性增生的关键调控因子。

转录组分析揭示Gpr37参与反应性增生的通路调控
Gpr37缺失使LPS诱导的差异表达基因数量减少75-83%，特别是NF-κB靶基因(Cd274、Cxcl10等)和磷酸二酯酶Pde4b的表达显著受抑。这些基因在溃疡性结肠炎患者中同样高表达，提示Gpr37调控的转录程序具有临床相关性。

Gpr37影响神经元活动和炎症性胃肠动力障碍
LPS处理使野生型小鼠结肠神经元cFos表达增加2倍，而在Gpr37^-/-小鼠仅增加1.5倍。功能实验显示，Gpr37缺失使LPS诱导的胃排空延迟从30%降至1%，小肠传输延迟从33%降至23%。离体结肠实验中，野生型小鼠的人工粪便排出时间延长1倍，而Gpr37^-/-小鼠无显著变化。

结论与意义
该研究首次阐明Gpr37通过调控EGCs的反应性增生状态，影响NF-κB和干扰素信号通路的激活程度，进而决定淋巴细胞浸润水平和神经元兴奋性，最终调节炎症性胃肠动力障碍的严重程度。这一发现不仅揭示了ENS中胶质细胞区域异质性的功能意义，更为IBD和IBS的治疗提供了精准干预靶点——通过调节Gpr37活性，可能实现抑制病理反应性增生而不影响生理性免疫监控的治疗策略。研究建立的"区域特异性EGCs转录组-炎症反应-运动功能"分析框架，为理解肠-脑轴调控提供了新范式。