综述：靶向三阴性乳腺癌中癌症干细胞的转化药物

这篇综述聚焦三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的重大挑战，系统总结了靶向癌症干细胞（CSCs）关键信号通路的转化药物研究进展。通过分析Hedgehog、NF-κB、Wnt等8条核心通路抑制剂的作用机制，揭示了靶向CSCs克服化疗耐药和转移的潜力，特别强调临床转化价值较高的化合物如阿帕替尼（apatinib）和布帕利西布（buparlisib）的协同治疗策略。

　　

引言

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）表达，成为乳腺癌中最具侵袭性的亚型。其高转移率、复发率和治疗耐药性与癌症干细胞（CSCs）密切相关——这群具有自我更新能力的细胞通过异常激活Hedgehog、Wnt等发育相关通路维持恶性表型。传统化疗虽能杀伤增殖期肿瘤细胞，却难以根除CSCs，导致治疗失败。

靶向Hedgehog信号通路

Hedgehog（HH）通路在胚胎发育和乳腺组织形成中起关键作用，其异常激活通过GLI转录因子驱动CSCs特性。

姜黄素（curcumin）通过下调SMO和GLI1/2表达，显著减少MDA-MB-231细胞中CD44⁺/CD24^-/low亚群；天然抗生素硫链丝菌素（thiostrepton）则直接抑制SHH配体，使肿瘤球形成能力下降90%。临床阶段药物Sonidegib（SMO抑制剂）与多西他赛联用时，在10例晚期TNBC患者中显示出抗癌活性。

阻断NF-κB炎症轴

NF-κB作为应激调节枢纽，通过非经典途径促进CSCs存活。

丁香酚（eugenol）与顺铂联用可降低ALDH⁺细胞比例；抗真菌药硫康唑（sulconazole）通过抑制IL-8分泌，使CSCs标志物NANOG表达量下降3倍。值得注意的是，双硫仑（disulfiram）通过铜依赖性机制产生活性氧（ROS），同时阻断NF-κB和JNK通路，能逆转紫杉醇耐药性。

干预Wnt/β-catenin通路

Wnt信号异常激活是CSCs干性维持的核心机制。

小分子抑制剂XAV-939通过稳定AXIN/GSK-3β复合体促进β-catenin降解；而阿帕替尼在II期临床试验中与卡瑞利珠单抗联用，使30例晚期TNBC患者中位无进展生存期达3.7个月。天然化合物二烯丙基三硫醚（diallyl trisulfide）则通过下调TCF/LEF转录活性，使肿瘤球形成率降低65%。

其他关键通路调控

Notch信号通过NICD核转位维持CSCs特性，雷公藤红素（celastrol）可使其下游靶基因HES-1表达量下降80%；Hippo通路效应因子YAP/TAZ的抑制剂维替泊芬（verteporfin）与阿霉素联用可协同杀伤TNBC细胞；TGF-β抑制剂vactosertib则能逆转放疗诱导的上皮-间质转化（EMT）。

结论与展望

尽管靶向CSCs的PI3K/AKT/mTOR抑制剂单药疗效有限（如buparlisib II期试验未达预期），但联合JAK2/STAT5阻断显示出协同效应。未来需开发双通路抑制剂，并结合纳米递送技术克服肿瘤微环境屏障。目前阿帕替尼的III期临床试验（NCT06889688）正在进行，可能成为首个获批用于TNBC的CSCs靶向药物。